撰文｜nagashi

編輯｜王聰

排版｜水成文

每個人體內(nèi)都有一個特殊的時鐘—— 生物鐘，管理著我們體內(nèi)的晝夜節(jié)律。值得注意的是，晝夜節(jié)律紊亂會對機體產(chǎn)生負(fù)面影響，這表現(xiàn)為增生性、代謝性和免疫性疾病，對全球健康造成巨大威脅。

鑒于晝夜節(jié)律紊亂會使得機體免疫能力產(chǎn)生波動，因此，探究晝夜節(jié)律失調(diào)是否會抑制腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞并最終促進腫瘤組織生長是十分重要的一項研究。

近日，阿根廷布宜諾斯艾利斯大學(xué)和美國弗吉尼亞理工大學(xué)的研究人員在 Science Advances雜志上發(fā)表題為： Circadian disruption promotes tumor-immune microenvironment remodeling favoring tumor cell proliferation 的研究論文。

這項研究表明，在小鼠黑素瘤模型中，與正常的明暗周期（LD）相比，晝夜節(jié)律紊亂將導(dǎo)致小鼠的肝臟和腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞和細(xì)胞因子水平的丟失或逆轉(zhuǎn)，并使得腫瘤生長速度增加，潛伏期減少。

生物鐘主要存在于下丘腦視交叉上核 （SCN）中，而調(diào)節(jié)其活動的主要環(huán)境信號是 明暗周期（LD）。反過來，SCN則可以通過神經(jīng)、激素和行為途徑控制外周組織（如肝、肺和其他大腦區(qū)域）的晝夜節(jié)律，以維持它們之間以及與環(huán)境的最佳相位關(guān)系。

在哺乳動物中， 長期性的晝夜節(jié)律失調(diào)可導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生，例如， 心臟代謝綜合征、 肥胖和 身心健康障礙等。與此同時，有研究表明 晝夜節(jié)律失衡還會影響細(xì)胞周期、細(xì)胞死亡以及DNA損傷等相關(guān)基因的表達(dá) ，進而增加腫瘤的生長速率。

在此項研究中，研究人員在 非轉(zhuǎn)移性黑素瘤小鼠模型中探究了晝夜節(jié)律中斷對腫瘤生長速率的影響。他們發(fā)現(xiàn)，相較于正常條件下的對照組小鼠，實驗組小鼠在晝夜節(jié)律失調(diào)下的情況下， 腫瘤生長體積顯著增大，并且兩組的生存曲線差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P = 0.0153）。

晝夜節(jié)律失調(diào)下腫瘤生長和實驗小鼠生存的特征

緊接著，研究團隊驗證了光照時間的改變是否會影響腫瘤血管的形成。通過類比兩組中腫瘤血管細(xì)胞接種部位的血管數(shù)量，他們發(fā)現(xiàn)， 在晝夜節(jié)律中斷的條件下，小鼠的瘤內(nèi)血管數(shù)量顯著增加（P=0.0007）。

與此同時，由于腫瘤免疫微環(huán)境的組成會顯著影響腫瘤的生長，因此，研究人員探究了晝夜節(jié)律紊亂是否會影響腫瘤微環(huán)境中各種免疫細(xì)胞的比例并最終促進腫瘤進展。

研究小組首先檢測了兩組小鼠腫瘤樣本中不同腫瘤浸潤白細(xì)胞的比例，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤樣本中總巨噬細(xì)胞的百分比沒有顯著差異，但小鼠脾臟和腫瘤組織中 M1（促炎）和M2（抗炎）巨噬細(xì)胞的水平卻發(fā)生了較為明顯的降低。

晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致實驗小鼠的M1(促炎)和M2(抗炎)巨噬細(xì)胞的水平降低

并且，在此背景下，晝夜節(jié)律紊亂還導(dǎo)致小鼠的 肝臟節(jié)律性時鐘基因表達(dá)失常、 細(xì)胞周期蛋白（cyclin）基因表達(dá)失常、 腫瘤中CcnA2水平升高以及 細(xì)胞周期抑制劑p21WAF/CIP1表達(dá)下降，而所有這些都將 提高腫瘤的增殖速率。

在晝夜節(jié)律紊亂條件下肝臟的時鐘基因表達(dá)失常

總的來說，這項研究表明，晝夜節(jié)律紊亂可以通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子促進腫瘤生長，論文作者表示，這具體表現(xiàn)為，脾臟和腫瘤中促炎（M1）和抗炎（M2）巨噬細(xì)胞的百分比在晝夜節(jié)律失衡的條件下發(fā)生顯著變化，而M1/M2巨噬細(xì)胞比例的下降將會促進腫瘤逃逸和腫瘤進展。

https://advances.sciencemag.org/content/6/42/eaaz4530

來源“： Bio生物世界 2020-10-17 返回搜狐，查看更多

責(zé)任編輯：