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肥胖是導(dǎo)致心血管疾病、中風(fēng)、2型糖尿病等一系列代謝綜合征的重大風(fēng)險(xiǎn)因素，而飲食在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。也就是說(shuō)，絕大部分的肥胖都是吃出來(lái)的。

此前廣泛的人類(lèi)和動(dòng)物研究證實(shí)，高脂肪飲食引發(fā)了一系列生理事件，并最終導(dǎo)致肥胖和肥胖相關(guān)的代謝疾病。近幾年，科學(xué)家們對(duì)這類(lèi)疾病的后期病理生理學(xué)已經(jīng)有了充分了解，并進(jìn)行了廣泛的研究報(bào)道。

然而，還有兩個(gè)重要的問(wèn)題尚待解決，即：飲食如何啟動(dòng)代謝疾病的病理事件？非脂肪膳食成分（例類(lèi)如糖）又在其中發(fā)揮了什么作用？

2022年8月29日，哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)在 Cell 發(fā)表了題為：Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome 的研究論文。

這項(xiàng)在小鼠中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，膳食糖會(huì)改變腸道微生物組，引發(fā)一系列事件，導(dǎo)致代謝疾病、糖尿病前期和體重增加等等。這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了飲食、微生物組和免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用在肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病等疾病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

腸道菌群與宿主健康息息相關(guān)。這個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)與腸道免疫共同調(diào)節(jié)著組織穩(wěn)態(tài)。此前的研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食引發(fā)腸道菌群組成發(fā)生改變，并誘導(dǎo)腸道炎癥水平增加。膳食脂質(zhì)被發(fā)現(xiàn)是這一過(guò)程的主要驅(qū)動(dòng)因素，但所涉及的詳細(xì)機(jī)制及其對(duì)代謝疾病的影響還是未知的。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員首先調(diào)查了典型的西式高脂肪飲食對(duì)小鼠腸道菌群的影響。他們發(fā)現(xiàn)，與喂食低糖低脂飲食的小鼠相比，4周喂食高脂肪的小鼠出現(xiàn)了代謝綜合征特征，包括體重增加、胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。

而且，小鼠的腸道菌群組成也發(fā)生了重大改變。在小腸固有層中，高脂肪飲食導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞的比例和總數(shù)顯著減少，而其他細(xì)菌數(shù)量大幅增加。回腸末端組織中IL-17轉(zhuǎn)錄本水平嚴(yán)重降低。

Th17細(xì)胞是一種能分泌白介素17（IL-17）的T細(xì)胞亞群，在許多炎癥性疾病中發(fā)揮致病的作用，同時(shí)也在以非炎癥性方式維持腸道屏障完整性。IL-17在促進(jìn)受損上皮細(xì)胞修復(fù)和保持腸道屏障完整性中發(fā)揮著重要作用。

該團(tuán)隊(duì)此前的研究表明，在無(wú)特定病原體的小鼠中，Th17細(xì)胞主要由腸道共生菌分節(jié)絲狀菌（SFB）誘導(dǎo)。

隨后，研究人員調(diào)查了高脂肪飲食是否影響了SFB的水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高脂肪飲食造成更多脂肪進(jìn)入回腸末端，導(dǎo)致動(dòng)物糞便和回腸黏膜中的SFB快速丟失；而正常情況下，脂質(zhì)的吸收主要發(fā)生在空腸。此外，SFB的減少要先于Th17細(xì)胞的減少。而且，剩余Th17細(xì)胞的RORγt表達(dá)降低。轉(zhuǎn)錄因子RORγt在維持成熟Th17細(xì)胞譜系中發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控功能。因此，這意味著Th17細(xì)胞功能普遍喪失。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，受分節(jié)絲狀菌調(diào)節(jié)的腸道共生Th17細(xì)胞在預(yù)防代謝疾病、糖尿病和體重增加中發(fā)揮著核心作用。這些免疫細(xì)胞產(chǎn)生的分子可以減緩腸道對(duì)‘壞’脂質(zhì)的吸收，從而減少腸道炎癥。此外，過(guò)渡到高脂肪飲食的小鼠內(nèi)臟脂肪組織中的主要炎癥免疫細(xì)胞亞群還沒(méi)有發(fā)生顯著變化。這表明，腸道的炎癥變化要先于肝臟和脂肪組織，腸道免疫穩(wěn)態(tài)失衡是這些全身性疾病發(fā)病機(jī)制的重要初始步驟。

接下來(lái)，該團(tuán)隊(duì)研究了導(dǎo)致保護(hù)性腸道共生Th17細(xì)胞喪失的膳食成分。眾所周知，高脂肪飲食中，除了脂肪以外，另一種成分是高糖含量。那么這兩個(gè)成分哪一個(gè)對(duì)健康的影響更甚？

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，糖的影響更惡劣。在正常飲食中添加蔗糖水后，糖以劑量依賴(lài)性的方式清除了分節(jié)絲狀菌，保護(hù)性的Th17細(xì)胞也因此減少。進(jìn)一步研究表明，糖通過(guò)增加丹毒絲菌科成員Faecalibaculum rodentium的數(shù)量取代了分節(jié)絲狀菌。

當(dāng)研究人員給小鼠喂食無(wú)糖高脂肪食物時(shí)，即使攝入了相同數(shù)量的熱量，動(dòng)物腸道的Th17細(xì)胞也沒(méi)有減少，從而避免了肥胖和出現(xiàn)糖尿病前期癥狀。

然而，不攝入糖分并沒(méi)有對(duì)所有小鼠都有幫助。那些一開(kāi)始就沒(méi)有分節(jié)絲狀菌的小鼠即使攝入無(wú)糖飲食也沒(méi)能產(chǎn)生有益效果，它們依然會(huì)變得肥胖并患上糖尿病。因此，這意味著，一些流行的飲食干預(yù)措施，如無(wú)糖飲食，可能只對(duì)那些腸道中有特定菌群的人有幫助。

研究人員表示，雖然人體內(nèi)的分節(jié)絲狀菌和小鼠的存在差異，但人體其他腸道細(xì)菌可能具有相同的保護(hù)作用。

總之，這項(xiàng)研究表明飲食、腸道菌群和腸道免疫調(diào)節(jié)宿主肥胖和代謝綜合征。腸道的炎癥變化要先于肝臟和脂肪組織，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)了肥胖相關(guān)代謝疾病的病理變化。腸道免疫穩(wěn)態(tài)失衡是這些全身性疾病發(fā)病機(jī)制的重要初始步驟。該研究還將蔗糖鑒定為大幅消耗誘導(dǎo)保護(hù)性Th17細(xì)胞的腸道共生菌的膳食成分；而這些腸道細(xì)菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)來(lái)避免代謝疾病。因此，研究人員認(rèn)為，這一機(jī)制可以作為2型糖尿病和代謝綜合征的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。

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