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01北京大學(xué)本科校友譚晗在Nature期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于肥胖的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)并鑒定了下丘腦弓狀核中的新型瘦素受體表達(dá)神經(jīng)元群體——BNC2神經(jīng)元。

02BNC2神經(jīng)元能通過靶向激活快速抑制食欲和調(diào)節(jié)代謝，為繞過瘦素抵抗提供一種全新的抗肥胖治療策略。

03此外，BNC2神經(jīng)元可以表達(dá)GLP-1受體，或許能在當(dāng)前廣泛應(yīng)用的GLP-1受體激動劑類藥物（如司美格魯肽）治療肥胖的效果中扮演核心角色。

04與此同時，BNC2神經(jīng)元在降低血糖和改善胰島素敏感性方面的功能，也為糖尿病及胰島素抵抗患者提供了潛在的新型治療靶點。

以上內(nèi)容由騰訊混元大模型生成，僅供參考

近日，減重版司美格魯肽正式在中國上市的消息引起眾多關(guān)注。提起這種藥，就必須提到一種主要由腸道 L 細(xì)胞所產(chǎn)生的激素——胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）。該藥物正是基于 GLP-1 研發(fā)而來。

而在稍早之前，北京大學(xué)本科校友、美國約翰霍普金斯大學(xué)博士畢業(yè)生、美國洛克菲勒大學(xué)博士后研究員譚晗的一篇關(guān)于肥胖的一作論文剛剛發(fā)表在 Nature 上。

圖 | 譚晗（來源：譚晗）

研究中，譚晗利用單細(xì)胞 RNA 測序（snRNA-seq）技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)并鑒定了下丘腦弓狀核（ARC，Arcuate Nucleus of Hypothalamus）中的一種新的瘦素受體表達(dá)神經(jīng)元群體——BNC2 神經(jīng)元，并發(fā)現(xiàn)該神經(jīng)元在肥胖和代謝疾病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。

首先，這些神經(jīng)元能通過靶向激活快速抑制食欲和調(diào)節(jié)代謝，為繞過瘦素抵抗提供一種全新的抗肥胖治療策略。

其次，BNC2 神經(jīng)元可以表達(dá) GLP-1 受體，因此或許能在當(dāng)前廣泛應(yīng)用的 GLP-1 受體激動劑類藥物（比如司美格魯肽）治療肥胖的效果中扮演核心角色。

再次，這些神經(jīng)元在降低血糖和改善胰島素敏感性方面的功能，也為糖尿病及胰島素抵抗患者提供了潛在的新型治療靶點。

具體來說，盡管 BNC2 神經(jīng)元的數(shù)量少于傳統(tǒng)的 POMC 和 AGRP/NPY 神經(jīng)元，但是 BNC2 神經(jīng)元的瘦素受體表達(dá)水平更高，且具有獨特的功能特點。

研究表明，BNC2 神經(jīng)元能夠快速響應(yīng)瘦素信號和食物相關(guān)刺激，其活性受到食物可口性、營養(yǎng)狀態(tài)和攝食行為的調(diào)控。

在功能上，這些神經(jīng)元通過 GABA 介導(dǎo)的突觸抑制，能夠直接抑制 AGRP/NPY 饑餓神經(jīng)元的活性，從而快速抑制饑餓感并顯著減少食物攝入。

同時，這些神經(jīng)元還能抑制 AGRP/NPY 神經(jīng)元相關(guān)的負(fù)面情緒效應(yīng)，帶來正面情緒反應(yīng)，與 AGRP/NPY 神經(jīng)元的饑餓信號形成鮮明對比。

除了控制食欲外，BNC2 神經(jīng)元還具有調(diào)節(jié)血糖的功能。激活這些神經(jīng)元之后，能夠起到降低血糖水平和提高胰島素敏感性的作用，這與 AGRP/NPY 神經(jīng)元的作用完全相反。

此外，在成年小鼠中刪除 BNC2 神經(jīng)元的瘦素受體，會導(dǎo)致類似 AGRP/NPY 神經(jīng)元的過度進(jìn)食和肥胖。

通過此，譚晗等人揭示了 BNC2 神經(jīng)元作為瘦素調(diào)控食欲和代謝的“新角色”，為理解饑餓與飽足的調(diào)節(jié)機(jī)制提供了全新的視角，并為瘦素調(diào)控的新模型提供了有力證據(jù)。

與此同時，BNC2 神經(jīng)元可以與 AGRP/NPYP 神經(jīng)元相互對抗，從而共同維持食欲和體重的平衡，這重新定義了瘦素在大腦中的“陰陽”調(diào)節(jié)機(jī)制。

這一成果不僅深化了人們對瘦素作用的認(rèn)識，也為肥胖和代謝疾病的治療提供了潛在的新靶點，預(yù)計將為肥胖與代謝疾病的治療開辟更加精準(zhǔn)和高效的道路，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

（來源：譚晗）

發(fā)現(xiàn)一種尚未識別的神經(jīng)元群體

據(jù)譚晗介紹，瘦素作為由脂肪組織分泌的激素，通過調(diào)節(jié)食欲和代謝來維持體重的相對穩(wěn)定，是體重調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子。

瘦素信號通路的損傷，尤其是瘦素抵抗，是肥胖的主要病因之一。

對于瘦素抵抗的患者來說，即便他們的瘦素水平有所升高，但其信號作用卻無法有效實現(xiàn)，從而會導(dǎo)致食欲調(diào)節(jié)失衡和體重增加。

因此，深入研究瘦素功能的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，不僅有助于我們理解瘦素調(diào)控機(jī)制，還可能為開發(fā)繞過瘦素抵抗的新型肥胖治療方案提供關(guān)鍵路徑。

此前有研究顯示，瘦素主要通過表達(dá)瘦素受體（LepR，Leptin receptor,）的神經(jīng)元來調(diào)節(jié)食欲和能量消耗。

其中，大多數(shù)瘦素受體神經(jīng)元位于下丘腦弓狀核，包括兩類經(jīng)典的神經(jīng)元：AGRP/NPY 神經(jīng)元和 POMC 神經(jīng)元。

AGRP/NPY 神經(jīng)元會在饑餓狀態(tài)下（瘦素水平下降）被激活，從而會促進(jìn)食欲；而 POMC 神經(jīng)元會在飽足狀態(tài)下（瘦素水平上升）被激活，從而會抑制食欲。

然而，對于這兩類神經(jīng)元的功能來說，它們并不足以全面解釋瘦素在短期和長期體重調(diào)節(jié)中的所有作用。

特別是，目前基于這兩類神經(jīng)元的“解餓-飽足”的“陰陽”模型存在明顯的不對稱性，具體體現(xiàn)在以下四個方面：

1. 快速性差異：AGRP/NPY 神經(jīng)元被激活之后，可以在數(shù)分鐘內(nèi)啟動個體進(jìn)食行為。而 POMC 神經(jīng)元的激活需要 8 小時-12 小時才能顯著減少進(jìn)食，因此存在短期效應(yīng)的不足，難以快速對抗 AGRP/NPY 神經(jīng)元傳遞的強(qiáng)烈饑餓信號。

2. 情緒效應(yīng)：AGRP/NPY 神經(jīng)元激活伴隨著強(qiáng)烈的饑餓感和不適情緒，而 POMC 神經(jīng)元激活則不會帶來明顯的正面情緒效應(yīng)，甚至可能引發(fā)輕微的負(fù)面情緒。

3. 功能不對稱：當(dāng)刪除成年動物中 AGRP/NPY 神經(jīng)元的瘦素受體，會導(dǎo)致過度進(jìn)食和肥胖。而當(dāng)刪除 POMC 神經(jīng)元的瘦素受體，對于食欲和體重的影響非常小，這說明 POMC 神經(jīng)元的作用較為有限。

4. 血糖調(diào)節(jié)差異：AGRP/NPY 神經(jīng)元的激活可以同時引發(fā)饑餓和血糖波動。而單一的 POMC 神經(jīng)元激活，則對于血糖調(diào)控沒有顯著效果，這進(jìn)一步體現(xiàn)了兩者在代謝功能上的不對稱性。

這些現(xiàn)象表明，POMC 神經(jīng)元并不是對抗 AGRP/NPY 神經(jīng)元的理想對手，也暗示著可能存在一種尚未識別的神經(jīng)元群體，它能快速抑制饑餓并調(diào)節(jié)血糖，從而實現(xiàn)全面的代謝平衡。

基于此，譚晗和所在團(tuán)隊試圖通過單核 RNA 測序（snRNA-seq）技術(shù)，探索并發(fā)現(xiàn)這種未知的瘦素受體神經(jīng)元群體，以彌補(bǔ)現(xiàn)有研究的不足，為肥胖治療找到新的靶點。

同時，這也將深化對于瘦素作用機(jī)制的理解，并能為解決瘦素抵抗相關(guān)的肥胖問題提供全新方案。

（來源：譚晗）

發(fā)現(xiàn) BNC2 神經(jīng)元能快速調(diào)控飽足感

研究中，譚晗等人先是改進(jìn)了單細(xì)胞 RNA 測序的質(zhì)量控制，并采用流式細(xì)胞術(shù)對神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行富集，借此提高了測序質(zhì)量和分辨率，從而大幅增加了神經(jīng)元細(xì)胞的測序數(shù)量，并為鑒定 ARC 區(qū)域中占比較少的 BNC2 神經(jīng)元群體提供了關(guān)鍵支持。

通過此，課題組識別出一類全新的瘦素受體神經(jīng)元群體，并找到 BNC2 這一特異性標(biāo)志基因。

盡管之前已有單細(xì)胞測序類研究在 ARC 區(qū)域發(fā)現(xiàn)新的瘦素受體神經(jīng)元群體，但這些研究未能找到可靠的標(biāo)志基因。

而該團(tuán)隊對于 BNC2 的識別不僅明確了這一神經(jīng)元群體的特性，還為后續(xù)研究提供了精準(zhǔn)工具，從而堅定了譚晗等人制作 BNC2-Cre 小鼠模型以深入研究其功能的決心。

在制作并獲得可靠的 BNC2-Cre 小鼠模型后，該團(tuán)隊迅速開展了功能性實驗。

通過這一模型，他們發(fā)現(xiàn) BNC2 神經(jīng)元能夠快速調(diào)控飽足感，這能為研究瘦素信號通路的神經(jīng)機(jī)制提供全新視角。

在課題組和合作者的共同努力下，他們在不到一年的時間內(nèi)完成了所有主要的功能性實驗，全面解析了 BNC2 神經(jīng)元在調(diào)控食欲和代謝中的多重功能。

日前，相關(guān)論文以《瘦素激活的下丘腦 BNC2 神經(jīng)元顯著抑制攝食》（Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake）為題發(fā)在 Nature[1]。譚晗是第一作者，洛克菲勒大學(xué)杰弗里·弗里德曼（Jeffrey Friedman）教授擔(dān)任通訊作者。

圖 | 相關(guān)論文（來源：Nature）

論文公開，同行相惜

事實上，在課題接近尾聲時，譚晗等人注意到另一研究團(tuán)隊在 BioRxiv 上傳了一篇與本次成果高度相似的文章。

與此同時，這一同行團(tuán)隊正是此前針對 ARC 區(qū)域進(jìn)行測序的研究者。

該同行團(tuán)隊通過進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)了一類新的 LepR 神經(jīng)元，能夠抑制饑餓相關(guān)的 AGRP 神經(jīng)元，從而調(diào)節(jié)飽足感。

然而，他們在研究中仍然未能找到這類新神經(jīng)元的可靠標(biāo)記基因，僅依賴一個更廣泛的基因進(jìn)行標(biāo)記，因此在功能研究的特異性和精確性方面存在一定局限。

譚晗說：“意識到同行研究與我們的研究方向存在交集后，我們迅速整理研究成果，在最快時間內(nèi)完成投稿，同時也將我們的研究結(jié)果上傳到 BioRxiv 平臺公開分享?！?/p>

“令人意外和欣喜的是，我們的論文上傳到 BioRxiv 的第二天，這個團(tuán)隊主動聯(lián)系了我們。

盡管從外界看來，我們的研究可能存在競爭關(guān)系，但他們表現(xiàn)得非常真誠和友好，不僅高度評價我們的研究工作，還對我們找到 BNC2 這一關(guān)鍵標(biāo)記基因表示由衷的祝賀?！弊T晗繼續(xù)表示。

同行團(tuán)隊甚至坦言，這一發(fā)現(xiàn)解決了困擾他們已久的問題，并為他們的相關(guān)研究帶來了助力。

譚晗說：“這次互動讓我們深刻體會到科學(xué)研究中的開放與合作，同時更加堅定了我們對于自身研究重要性的信心?！?/p>

而由于 BNC2 神經(jīng)元是一類全新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元，其功能尚有許多未知領(lǐng)域，因此譚晗和所在課題組將圍繞其潛在作用繼續(xù)開展研究。

首先，譚晗等人將重點探討 BNC2 神經(jīng)元是否參與到 GLP-1 受體激動劑（如司美格魯肽）這類藥物的減肥機(jī)制中，希望借此揭示其在這些廣泛應(yīng)用的抗肥胖藥物中的具體角色，從而為藥物機(jī)制的優(yōu)化提供新思路。

通過此，他們將進(jìn)一步探索 BNC2 神經(jīng)元的功能及其與 GLP-1 受體的交互作用，從而有望為開發(fā)基于 GLP-1 受體的精準(zhǔn)治療方案提供堅實的科學(xué)基礎(chǔ)。

其次，譚晗等人還計劃深入研究 BNC2 神經(jīng)元在血糖調(diào)節(jié)和胰島素敏感性改善中的分子機(jī)制，探索其在代謝平衡中的更廣泛功能。

通過這些研究，其希望不僅能夠進(jìn)一步豐富對代謝疾病分子機(jī)制的理解，還能為肥胖疾病和代謝相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療開發(fā)出更具潛力的新靶點。

參考資料：

1.Tan, H.L., Yin, L., Tan, Y.et al.Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake.Nature(2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-08108-2

運營/排版：何晨龍

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網(wǎng)址: 北大校友發(fā)現(xiàn)新型神經(jīng)元，能通過靶向激活快速抑制食欲，或促進(jìn)司美格魯肽類藥物新發(fā)展 http://www.u1s5d6.cn/newsview718737.html