溫飽得以解決的同時，肥胖率開始急劇上升；肥胖已成為一個深刻的公共衛(wèi)生危機。美國約70%的成年人和歐洲超過一半的成年人受肥胖問題影響。

肥胖不僅帶來社會歧視，更是多種慢性病的誘因，如2型糖尿病、心臟病、關節(jié)炎、脂肪肝以及某些癌癥。

預計到2030年，減肥藥市場將達到1500億美元；也由此成為又一個備受重視的領域。

最近五年，以GLP-1受體激動劑為代表的減肥藥，無疑是人類健康領域最大的突破之一。但GLP-1受體激動劑使用過程中，約10%會因為不良反應而終止用藥，也提出了篩檢更新減肥藥的必要性。

神經(jīng)激肽2受體（NK2R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，先前的研究主要集中在其在胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用，而其在代謝性疾病中的作用尚不清楚。近年來，遺傳學研究揭示了NK2R與肥胖和血糖控制之間的潛在聯(lián)系，這為開發(fā)新的治療手段提供了新的視角。NK2R的內(nèi)源性配體神經(jīng)激肽A（NKA）由于半衰期短且缺乏受體特異性，限制了其在臨床上的應用。因此，開發(fā)具有選擇性和長效性的NK2R激動劑，可能成為一種新的治療策略，通過同時抑制食欲和增加能量消耗來對抗代謝性疾病【1】。

2024年11月13日，Frederike Sass 等研究學者在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為 NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases 的研究論文【2】。本研究旨在深入探索NK2R在代謝性疾病中的作用機制，并開發(fā)新型的NK2R激動劑，以期為肥胖和T2D等代謝性疾病的治療提供新的解決方案。

研究結果表明，NK2R的激活能夠抑制食欲、增加能量消耗，并提高胰島素敏感性，從而改善能量平衡和逆轉跨物種的心血管代謝功能障礙。

這項研究極具創(chuàng)新性和突破性，迅速引發(fā)業(yè)內(nèi)關注；Nature的研究亮點專欄更是對這個結果做了進一步的解讀【3】。

主要研究內(nèi)容和結果

1，研究的必要性：

能量攝入超過能量消耗是肥胖的主要驅動因素。目前大多數(shù)肥胖療法主要抑制食欲，但能夠同時調節(jié)能量攝入和消耗的方法仍然是一個長期目標。

2，研究的流程：

遺傳學證據(jù)：

首先，研究團隊通過遺傳學分析，發(fā)現(xiàn)激活神經(jīng)激肽2受體（NK2R）基因變異與血紅蛋白A1c（HbA1c）水平有顯著關聯(lián)。從而支持NK2R在能量穩(wěn)態(tài)和代謝健康中的作用。

由此，NK2R激動劑成為同時“抑制食欲和調節(jié)代謝”的重要候選靶點。

NK2R的雙重代謝作用：

然后，研究團隊逐步驗證，NK2R能夠通過中樞機制抑制食欲，并通過外周機制增加能量消耗。

這種雙重作用為治療肥胖和相關代謝疾病提供了新的治療策略。

跨物種效果一致性：

最后，研究者證實，NK2R激動劑在小鼠和獼猴中的療效在多個參數(shù)上顯示出一致性。

這表明了其治療潛力的跨物種轉化能力，為后續(xù)的臨床研究提供了信心。

3，主要研究結果：

體重減輕和代謝參數(shù)改善：

在小鼠模型中，NK2R激動劑的使用導致體重減輕，這主要是通過增加能量消耗和減少食物攝入實現(xiàn)的。此外，這些激動劑還能改善胰島素耐受性，降低血糖水平。

▲. NK2R 激動劑在遺傳和功能上與心臟代謝保護有關

胰島素敏感性增強：

通過高胰島素-正常血糖鉗夾實驗，研究發(fā)現(xiàn)NK2R激動劑能夠急性增強胰島素敏感性，這對于改善2型糖尿病患者的代謝控制具有重要意義。

糖尿病和肥胖獼猴模型中的療效：

在糖尿病和肥胖的獼猴中，NK2R激動劑顯著降低了體重、血糖、甘油三酯和膽固醇水平，并改善了胰島素抵抗，這些結果表明NK2R激動劑在非人靈長類動物中也具有潛在的治療潛力。

▲. NK2R 激動劑可安全地抵消糖尿病、肥胖獼猴的心臟代謝疾病

NK2R激動劑的開發(fā)和特性：

研究團隊開發(fā)了具有選擇性和長效性的NK2R激動劑，這些激動劑在小鼠模型中顯示出良好的療效和耐受性，且具有潛在的人類每周一次給藥的潛力。

▲. 一流選擇性、長效 NK2R 激動劑的開發(fā)和表征

安全性和耐受性評估：

在小鼠和獼猴中進行的安全性和耐受性研究表明，NK2R激動劑在測試劑量下沒有引起嚴重的不良反應，如惡心、嘔吐或腹瀉，這為進一步的臨床開發(fā)提供了基礎。

編者按：

臨床意義：

本研究發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)激肽2受體（NK2R）激動劑作為一種新型治療策略，能夠同時抑制食欲和增加能量消耗，為肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病的患者提供了一種潛在的治療方案。

科研啟示方面，

這項工作強調了深入探索G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）在代謝調控中作用的重要性，并為未來的研究指明了方向，即開發(fā)具有選擇性和長效性的NK2R激動劑，以及進一步研究其在人體中的作用機制和療效。

本研究的研究思路也值得借鑒：

A，通過遺傳學研究找到的功能蛋白，篩選候選靶點；

B，然后依次在小鼠和靈長目動物中驗證；

C，與此同時，不斷優(yōu)化潛在的干預藥物，努力做到first and best。

原文鏈接：

【1】Steinhoff, M. S., von Mentzer, B., Geppetti, P., Pothoulakis, C. & Bunnett, N. W. Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease. Physiol. Rev. 94, 265–301 (2014).

【2】https://doi.org/10.1038/s41586-024-08207-0

【3】 https://www.nature.com/articles/d41573-024-00185-2

來源：Hanson臨床科研

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