伴隨著衰老過(guò)程，機(jī)體內(nèi)維持生理平衡所需能量的儲(chǔ)存和消耗機(jī)制產(chǎn)生異常，因此衰老的許多標(biāo)志都與不利的代謝變化有關(guān)【1-4】。代謝的紊亂可以加速衰老，而促進(jìn)機(jī)體代謝的干預(yù)措施可以延長(zhǎng)人類的壽命【2,5】。這些發(fā)現(xiàn)很好的總結(jié)了整體水平上衰老與代謝的聯(lián)系，但是在個(gè)體水平，由于個(gè)體之間的衰老速率不同，這就導(dǎo)致同齡人在健康方面存在著明顯的差異，有些人相對(duì)而言較為“虛弱”【6】。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為虛弱是一種與年齡相關(guān)的健康狀態(tài)，虛弱者面臨更高的不良健康結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于虛弱的識(shí)別和量化已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，人們對(duì)于虛弱與代謝之間的聯(lián)系越來(lái)越感興趣。

近日，來(lái)自加拿大戴爾豪斯大學(xué)的Susan E. Howlett在Cell Metabolism上發(fā)表了觀點(diǎn)類綜述The intersection of frailty and metabolism。作者總結(jié)了虛弱的檢測(cè)方法，導(dǎo)致身體虛弱的潛在因素以及代謝后果，同時(shí)探討了虛弱程度如何影響代謝性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)臨床研究中有助于減輕虛弱的代謝干預(yù)措施進(jìn)行分析和探討，作者提出了創(chuàng)新干預(yù)策略的可能性——保持年輕代謝可能會(huì)減緩老年人體弱的發(fā)展。

1. 量化虛弱程度

在量化虛弱程度時(shí)，有兩種方法占據(jù)主導(dǎo)地位，分別是虛弱表型和虛弱指數(shù)。

1.1 虛弱表型

該概念認(rèn)為虛弱是一種臨床綜合癥，其特點(diǎn)是身體機(jī)能出現(xiàn)明顯的衰退跡象，評(píng)估指標(biāo)為：（1）無(wú)意的體重減輕；（2）握力降低；（3）行進(jìn)速度緩慢；（4）耐力差 / 能量低；（5）體力活動(dòng)減少。當(dāng)出現(xiàn)上述3種及以上明顯的衰退時(shí)就被認(rèn)為是虛弱者。虛弱表型與老年人疾病、跌倒、住院、殘疾和死亡的增加密切相關(guān)。

1.2 虛弱指數(shù)

虛弱指數(shù)是基于潛在的健康缺陷，包括癥狀、功能障礙、實(shí)驗(yàn)室異常和疾病。用個(gè)人存在的缺陷數(shù)量除以納入考慮范圍的缺陷總數(shù)，數(shù)值越接近1虛弱程度越嚴(yán)重。虛弱指數(shù)得分高的老年人可以預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度和死亡率。

2. 虛弱的代謝因素和后果

2.1 飲食因素與虛弱

研究發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不足與虛弱之間存在的必然的聯(lián)系，營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致肌肉流失、肌肉疏松癥、體重減輕和體力活動(dòng)減少，進(jìn)一步導(dǎo)致功能減退和更嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良，這種現(xiàn)象被稱為“虛弱循環(huán)”。雖然目前還不清楚這些因素哪一個(gè)最先出現(xiàn)，也不清楚周期從哪里開(kāi)始，但自2001年以來(lái)，對(duì)來(lái)自不同地區(qū)的老年人隊(duì)列進(jìn)行大規(guī)模研究已經(jīng)證明了營(yíng)養(yǎng)攝入不足與虛弱之間的關(guān)系。另一方面，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和肥胖也與虛弱風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這種風(fēng)險(xiǎn)的增加與高體脂有關(guān)。值得注意的是，營(yíng)養(yǎng)不良和過(guò)剩的人群都具有骨骼肌含量低的現(xiàn)象，說(shuō)明肌肉含量與虛弱風(fēng)險(xiǎn)之間存在著一致的聯(lián)系。

2.2 代謝失調(diào)與虛弱

衰老導(dǎo)致的代謝失調(diào)包括營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、衰老和菌群失調(diào)。虛弱者存在著一些特定的代謝失調(diào)特征，例如：（1）能量代謝尤其是蛋白質(zhì)代謝在虛弱者中受到明顯影響；（2）有幾種營(yíng)養(yǎng)傳感途徑被認(rèn)為與衰老過(guò)程中的虛弱有關(guān)；（3）虛弱者的血糖-胰島素動(dòng)態(tài)也會(huì)發(fā)生變化。雖然有不少研究發(fā)現(xiàn)了代謝失調(diào)與虛弱之間存在著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，但是對(duì)于相應(yīng)的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步的闡明。

2.3 虛弱的代謝組學(xué)研究

最近，越來(lái)越多的人開(kāi)始利用代謝組學(xué)手段描述與虛弱相關(guān)的代謝物變化和特征。這種方法能夠確定虛弱的特定代謝標(biāo)志物，有助于提供數(shù)據(jù)證明在虛弱中出現(xiàn)代謝失調(diào)或變化的特定代謝途徑和系統(tǒng)。許多代謝組學(xué)研究都發(fā)現(xiàn)氨基酸與虛弱之間存在關(guān)聯(lián)，尤其是色氨酸經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)與虛弱有關(guān)。除了氨基酸，還有其他代謝標(biāo)志物也被認(rèn)為與虛弱有關(guān)，例如糖酵解和三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物、神經(jīng)遞質(zhì)、肌酐和幾種脂蛋白脂質(zhì)等。

3. 慢性代謝性疾病與虛弱之間的關(guān)系

鑒于虛弱與代謝之間的密切聯(lián)系，人們對(duì)于代謝性疾病與老年人虛弱之間的關(guān)系越來(lái)越感興趣。慢性代謝綜合征（MetS）和虛弱的關(guān)系尤其受到特別關(guān)注，MetS是一組代謝失調(diào)，中央肥胖、空腹高血糖、高血壓、甘油三酯升高和高密度脂蛋白膽固醇水平低。研究發(fā)現(xiàn)，MetS與老年人虛弱之間的關(guān)系非常復(fù)雜，MetS的單個(gè)代謝失調(diào)都會(huì)增加老年人的虛弱程度，但是對(duì)于高齡（>80歲）的人群，MetS的代謝失調(diào)與虛弱之間的關(guān)系相對(duì)較弱，甚至沒(méi)有必然的聯(lián)系。除了年齡會(huì)影響MetS與虛弱之間的聯(lián)系，性別可能也是一個(gè)重要因素。在任何的年齡段，老年女性的虛弱評(píng)分都要高于男性。雖然目前的研究仍然有限，人們?nèi)匀荒馨l(fā)現(xiàn)MetS與虛弱之間的關(guān)系在女性中比男性中更緊密。

MetS可以增加老年人的虛弱風(fēng)險(xiǎn)，那么虛弱是否會(huì)讓老年人更易換上MetS呢？其實(shí)，MetS導(dǎo)致身體虛弱，而身體虛弱也會(huì)為MetS的發(fā)展創(chuàng)造條件。氧化應(yīng)激增加、慢性炎癥、肌肉流失、胰島素-葡萄糖動(dòng)態(tài)變化以及心血管疾病都與MetS和虛弱的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

4. 代謝干預(yù)對(duì)改善人體虛弱癥狀的影響

許多代謝因素，包括營(yíng)養(yǎng)不良、能量生成障礙和其他生活方式因素都是導(dǎo)致虛弱的原因。同樣的，虛弱會(huì)對(duì)代謝產(chǎn)生不利影響，反過(guò)來(lái)又加劇原有的虛弱，形成惡性循環(huán)。因此，臨床研究期望利用改善代謝功能來(lái)減輕虛弱的干預(yù)措施，大多數(shù)的方案是通過(guò)調(diào)整飲食或輔以運(yùn)動(dòng)。作者在此對(duì)部分研究策略進(jìn)行了總結(jié)。

4.1 對(duì)代謝不健康者進(jìn)行虛弱干預(yù)

一些研究調(diào)查了改善代謝健康的干預(yù)措施是否可以減輕代謝不健康老年人的虛弱。肥胖老年人的飲食和體育運(yùn)動(dòng)可以減輕體重、胰島素抵抗指標(biāo)和炎癥，但對(duì)虛弱表型沒(méi)有改善，這一發(fā)現(xiàn)在多個(gè)研究中都得到證實(shí)。但是當(dāng)使用虛弱指數(shù)量化虛弱程度時(shí)，卻得出了完全不同的結(jié)果。針對(duì)患有2型糖尿病的肥胖/超重老年人隨機(jī)的一項(xiàng)為期10年的低熱量攝入加增加體育鍛煉計(jì)劃，其虛弱評(píng)分遠(yuǎn)低于對(duì)照組。因此，虛弱表型可能不適合用于測(cè)量代謝不健康老年人的虛弱程度，虛弱指數(shù)可以捕捉到許多不同系統(tǒng)的健康缺陷，可能更適合檢測(cè)長(zhǎng)期多領(lǐng)域干預(yù)措施對(duì)這一人群虛弱狀況的影響。

4.2 虛弱老年人的蛋白質(zhì)補(bǔ)充

前面介紹到虛弱與骨骼肌減少以及蛋白質(zhì)和氨基酸代謝的變化有關(guān)。針對(duì)這些不足，有研究探究了蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑在運(yùn)動(dòng)或不運(yùn)動(dòng)的情況下對(duì)老年人虛弱的影響。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑對(duì)有虛弱或營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的老年人的反應(yīng)良好，能在一定時(shí)間內(nèi)降低虛弱表型評(píng)分。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑和阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相結(jié)合，可以降低虛弱評(píng)分，這種效果在女性老年人中最為顯著。因此，對(duì)于有營(yíng)養(yǎng)缺乏風(fēng)險(xiǎn)的年老體弱者來(lái)說(shuō)，補(bǔ)充蛋白質(zhì)加上運(yùn)動(dòng)可以減輕虛弱。

4.3 減輕臨床虛弱的其他代謝干預(yù)措施

其他代謝干預(yù)措施也有被研究，例如，L-carnitine有助于將長(zhǎng)鏈脂肪酸輸送到線粒體，從而刺激β-氧化增加能量的產(chǎn)生。有趣的是，L-carnitine補(bǔ)充劑能降低虛弱指數(shù)評(píng)分，增加老年人的握力，但對(duì)同一人的虛弱表型評(píng)分沒(méi)有效果。此外，黃酮補(bǔ)充劑也可以降低虛弱受試者的表型評(píng)分。這些研究都存在一個(gè)不足，他們都沒(méi)有將運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相結(jié)合，如果能在添加這些補(bǔ)充劑時(shí)輔以體育運(yùn)動(dòng)，對(duì)于臨床研究將更有意義。其他能改善代謝的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑也顯示出治療虛弱的前景，因此也有必要開(kāi)展更多的研究。

5. 對(duì)影響虛弱的干預(yù)措施進(jìn)行臨床前（動(dòng)物）研究

將臨床虛弱表型和虛弱指數(shù)應(yīng)用于動(dòng)物模型，是研究虛弱與代謝之間聯(lián)系的重要方向?，F(xiàn)如今，已經(jīng)有非常多的研究成功在小鼠上建立合適的研究模型，虛弱表型和虛弱指數(shù)兩種工具都在小鼠模型中得到應(yīng)用。

5.1 針對(duì)代謝和減輕動(dòng)物虛弱的飲食干預(yù)措施

大多數(shù)針對(duì)代謝失調(diào)的研究都采用了調(diào)整飲食的方法，以探索對(duì)動(dòng)物模型虛弱的影響。臨床前研究允許在受控環(huán)境中對(duì)飲食因素進(jìn)行更多的改變，以研究其機(jī)制并了解不同的治療方案對(duì)動(dòng)物虛弱是有益的還是有害的。目前的研究包括了卡路里限制、蛋白質(zhì)限制、生酮飲食和其他飲食調(diào)整。（1）限制卡路里攝入可減輕虛弱，但在較年輕時(shí)就開(kāi)始采取這種干預(yù)更加有效，尤其是對(duì)雌性動(dòng)物；而在晚期限制卡路里攝入可能會(huì)加劇虛弱，因?yàn)檫@種干預(yù)可能會(huì)導(dǎo)致老年動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)不足。（2）限制蛋氨酸或組氨酸對(duì)男性的代謝更有益，但無(wú)論性別如何，這些干預(yù)措施對(duì)晚期的虛弱都沒(méi)有影響。（3）生酮飲食可以改善代謝健康，但似乎不會(huì)減輕虛弱。（4）α-酮戊二酸是一種很有前景的干預(yù)措施，有可能改善老年人的健康狀況并減輕他們的虛弱感。總之，越來(lái)越多的人認(rèn)為，一些旨在改善代謝的飲食干預(yù)措施可以減輕動(dòng)物模型的虛弱發(fā)展。

5.2 加劇動(dòng)物虛弱的代謝干預(yù)措施

由于促進(jìn)健康代謝的干預(yù)措施可以減輕虛弱程度，因此不利的代謝變化可能會(huì)加劇小鼠的虛弱。例如高脂、高糖、低纖維的飲食可以增加雄性小鼠的虛弱評(píng)分，即使在年輕小鼠中也是如此，而對(duì)雌性小鼠沒(méi)有影響。這表明，代謝不健康的飲食會(huì)增加雄性小鼠的虛弱程度，而雌性小鼠可能對(duì)高脂肪飲食對(duì)虛弱程度的影響有抵抗力。此外，還有人研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦中mTORC信號(hào)的缺失導(dǎo)致體重增加、葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損，并最終導(dǎo)致兒童時(shí)期體質(zhì)變得虛弱。

5.3 藥物/遺傳干預(yù)措施改善動(dòng)物代謝和虛弱程度

模仿卡路里和飲食限制的有益代謝的藥物干預(yù)措施可能有助于單獨(dú)或與生活方式干預(yù)結(jié)合來(lái)對(duì)抗虛弱。除了藥物干預(yù)，還有研究探討了遺傳干預(yù)對(duì)小鼠虛弱的影響。瞬時(shí)表達(dá)Yamanaka因子Oct4、Sox2和Klf4對(duì)部分表觀遺傳學(xué)重編程可以鑒定高齡雄性小鼠的虛弱評(píng)分并延長(zhǎng)壽命。這表明部分重編程可能是未來(lái)干預(yù)衰老中虛弱和代謝失調(diào)的一個(gè)有希望的重點(diǎn)領(lǐng)域。

6. 總結(jié)

本文總結(jié)了代謝與虛弱之間的顯著聯(lián)系，從虛弱時(shí)增加的單個(gè)代謝物水平，到可改善虛弱結(jié)果的代謝干預(yù)措施。虛弱會(huì)導(dǎo)致特定代謝途徑失調(diào)，包括氨基酸代謝和葡萄糖-胰島素動(dòng)力學(xué)。飲食因素（包括營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和營(yíng)養(yǎng)不足）與虛弱密切相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)加劇虛弱，而虛弱又會(huì)加劇營(yíng)養(yǎng)不良，兩者循環(huán)往復(fù)。虛弱對(duì)代謝性疾病的影響也存在類似的正反饋循環(huán)，代謝綜合征會(huì)增加虛弱的風(fēng)險(xiǎn)，反之，虛弱也會(huì)增加與代謝綜合征相關(guān)的不良后果的風(fēng)險(xiǎn)。要了解這些關(guān)系的具體因果機(jī)制，并確定針對(duì)代謝失調(diào)或虛弱的最佳干預(yù)策略，還需要進(jìn)行更多的研究。

作者認(rèn)為研究干預(yù)措施對(duì)個(gè)人健康分子特征影響的新策略可能對(duì)治療虛弱方面有所幫助，個(gè)性化方法可能會(huì)對(duì)現(xiàn)有的干預(yù)措施起到補(bǔ)充作用，從而改善代謝健康，減輕老齡人口的虛弱狀況。同時(shí)，作者指出如果在年輕人中開(kāi)始限制飲食，可能會(huì)預(yù)防虛弱，但如果在虛弱的老年人中開(kāi)始限制飲食，則可能會(huì)加重而不是改善虛弱。而性別因素在考量各種干預(yù)措施的效果時(shí)也可能起著重要作用，不可忽視?？偟膩?lái)說(shuō)，探索新的多領(lǐng)域干預(yù)措施以保持年輕的代謝水平，是臨床前機(jī)理研究和人體干預(yù)試驗(yàn)的一個(gè)前景廣闊的領(lǐng)域。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.012

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