免疫抑制劑（ICI）治療為多種腫瘤帶來(lái)的非常有希望的治療效果，但是對(duì)ICI的原發(fā)和繼發(fā)性耐藥仍然是我們正在面臨的主要問題。

腫瘤微環(huán)境（TME）和宿主生理過(guò)程的代謝改變是腫瘤發(fā)生時(shí)的一個(gè)重要標(biāo)志，這不但能夠?yàn)槟[瘤創(chuàng)造生存條件，同時(shí)還會(huì)促進(jìn)免疫抑制環(huán)境的形成，是ICI耐藥性產(chǎn)生的重要原因。

ICI耐藥的產(chǎn)生涉及多種代謝通路，通路的的異常改變能夠通過(guò)改變腫瘤部位免疫細(xì)胞的狀態(tài)和功能而使ICI治療效果變差。

腺苷通路

腺苷是外周組織免疫反應(yīng)的主要抗炎調(diào)節(jié)劑，它2核外核苷酸酶CD39+和CD73+催化ATP產(chǎn)生。在發(fā)生腫瘤的情況下，胞外腺苷濃度可升高100多倍，并不斷積聚，會(huì)抑制多種免疫細(xì)胞的功能而導(dǎo)致腫瘤免疫降低。

腺苷受體（AR）包含4種（A1R、A2AR、A2BR、A3R），被激活后會(huì)：

誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12和TNFα導(dǎo)致免疫耐受。

影響嗜中性粒細(xì)胞的活性，減少其粘附、遷移、脫顆粒作用，最終導(dǎo)致Fc受體介導(dǎo)的吞噬作用被抑制，并減少超氧化物的生成。

已有研究證明CD73+腫瘤細(xì)胞對(duì)于抗PD-1阻斷劑具有治療抗性，因此同時(shí)阻斷CD73和PD-1能夠增強(qiáng)瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)和腫瘤治療效果。

Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5626-35. 

同時(shí)，靶向CD39和CD73以及抗AR藥物在臨床前模型中已被證明有效。并且針對(duì)該途徑的新型抗體和小分子藥物正在進(jìn)行聯(lián)合ICI治療的臨床前研究?！?6,37】

Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. 

血管生成

脈管系統(tǒng)由血管和淋巴管組成，其中充斥著大量的免疫細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞（如癌癥成纖維細(xì)胞CAF），異常的脈管系統(tǒng)有利于形成低pH和高度缺氧環(huán)境，對(duì)多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生影響：

抑制DC成熟。

抑制CD8+T細(xì)胞增殖、遷移和免疫功能，并導(dǎo)致其發(fā)生耗竭。

促進(jìn)TAM由抗癌M1表型向免疫抑制M2表型極化。

誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的生長(zhǎng)和免疫抑制活性。

因此使用抗血管生成藥物能夠減輕免疫抑制，增加CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)來(lái)增強(qiáng)ICI藥物效果。VEGF聯(lián)合抗PD-L1、抗PD-1、抗CTLA-1療法已在多類腫瘤中進(jìn)行了試驗(yàn)。

Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-324. 

色氨酸分解代謝通路

色氨酸-犬尿氨酸-芳基烴受體（Trp-Kyn-AhR）通路參與生理性免疫抑制的形成，該通路包括三種酶，分別是IDO1、TDO、IDO2，其中IDO1對(duì)免疫治療耐藥的形成起主要作用。

IDO1的生理作用是誘導(dǎo)獲得性免疫耐受，它能夠促進(jìn)色氨酸的消耗以及犬尿氨酸積累，對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生影響：

促進(jìn)Treg活化

抑制T細(xì)胞活化

誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)能狀態(tài)

黑色素瘤患者前哨淋巴結(jié)中IOD1高表達(dá)降低了抗CTLA1-4和抗PD1/PDL1治療效果，并且導(dǎo)致腫瘤部位淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度降低以及預(yù)后較差，在多種腫瘤中均觀察到了相同的現(xiàn)象。

Br J Dermatol. 2014 Nov;171(5):987-95. 

無(wú)論是敲除IDO基因或者使用IDO抑制劑，與ICI聯(lián)用均能使腫瘤小鼠存活時(shí)間延長(zhǎng)。

PI3K/AKT/mTOR通路

該通路參與細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、代謝、運(yùn)動(dòng)，是生理活動(dòng)的重要通路。除正常功能外，約30%的癌癥中發(fā)現(xiàn)了該通路功能失調(diào)，通過(guò)多種機(jī)制介導(dǎo)腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、耐藥。

PTEN是PI3K/AKT通路的主要負(fù)調(diào)控因子，其突變導(dǎo)致免疫抑制細(xì)胞因子表達(dá)水平升高、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)程度降低、毒性降低。并且PTEN突變型三陰性乳腺癌（TNBC）和CRC中觀察到了高水平的PD-L1。

參與調(diào)節(jié)MDSC分化。

PI3Kδ高表達(dá)與FOXP3+Treg細(xì)胞數(shù)量增加相關(guān)。

使效應(yīng)CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為記憶T細(xì)胞，并調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的免疫刺激和免疫抑制開關(guān)。

該通路已常威多種腫瘤的的治療靶點(diǎn)，相關(guān)藥物如PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K-mTOR雙重抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療不同腫瘤。 PI3K/AKT/mTOR抑制劑與ICI藥物聯(lián)用的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. 

小結(jié)

代謝途徑對(duì)ICI原發(fā)和獲得性耐藥至關(guān)重要，從根本上了解耐藥的產(chǎn)生原因可能發(fā)現(xiàn)用于預(yù)測(cè)ICI療效的標(biāo)志物，并同時(shí)可以為“冷”腫瘤和耐藥患者提供治療幫助以提高ICI治療效果。

參考資料

Allard B et al. Targeting CD73 enhances the antitumor activity of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 mAbs. Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5626-35. 

Giannone G et al. Immuno-Metabolism and Microenvironment in Cancer: Key Players for Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. 

Khan KA et al. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-324. 

Chevolet I et al. Peritumoral indoleamine 2,3-dioxygenase expression in melanoma: an early marker of resistance to immune control? Br J Dermatol. 2014 Nov;171(5):987-95. 

來(lái)源：閑談 Immunology 2023-01-05

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