前言   

PD1、PDL1、CTLA4等免疫檢查點(diǎn)蛋白抑制劑（ICIs）的成功， 使科學(xué)家們投入到腫瘤免疫治療藥物的開(kāi)發(fā)熱潮中。最近一些藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中除了靶向表面蛋白的抗體外，不乏一些具有免疫刺激效應(yīng)的小分子藥物（見(jiàn)表1）。口服小分子藥物克服了抗體藥物不良反應(yīng)多、半衰期長(zhǎng)、輸注給藥不便等局限，為藥物發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域。此外，腫瘤免疫小分子藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)合用藥的方案也得到了越來(lái)越多的批準(zhǔn)。今年8月發(fā)表的Nature reviews盤點(diǎn)了腫瘤免疫治療中的小分子藥物及其應(yīng)用發(fā)展 [1]。

表1：腫瘤免疫治療部分小分子藥物

靶向細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤代謝的小分子抑制類藥物 01 靶向促腫瘤通路 癌癥的兩個(gè)固有的特征是失去細(xì)胞穩(wěn)態(tài)周期控制和增加凋亡抵抗。另外，腫瘤持續(xù)的生長(zhǎng)需要一個(gè)有利的微環(huán)境，并由促進(jìn)血管生成、炎癥和組織重塑的通路驅(qū)動(dòng)。進(jìn)展中的腫瘤能量需求不斷增加，因此癌細(xì)胞重新調(diào)整其代謝途徑，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)和代謝物濃度的顯著變化，這些因素共同參與了腫瘤微環(huán)境（TME）的塑造 [2]。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種靶向腫瘤細(xì)胞固有特征和TME途徑的小分子藥物。 1. 細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑

細(xì)胞生長(zhǎng)抑制類藥物的療效部分依賴抗腫瘤免疫反應(yīng)的間接刺激，該類藥物誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）可以觸發(fā)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答的激活（圖1）。在進(jìn)入TME后，T細(xì)胞會(huì)遇到抑制信號(hào)而功能減弱，因此常常聯(lián)合化療和免疫檢查點(diǎn)抗體。然而，化療往往與淋巴減少癥相關(guān)，會(huì)抵消誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。因此，聯(lián)合具有選擇性的靶向藥物可能是更好的用藥方案。

在BRAF（V600E）轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用是治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，之后進(jìn)展的患者常用PD-1抗體進(jìn)行二線治療。這使得研究人員探索BRAF/MEK抑制劑與ICIs的三聯(lián)治療。兩項(xiàng)I期研究表明，BRAF/MEK抑制可導(dǎo)致ICD，產(chǎn)生促炎信號(hào)，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，提高M(jìn)HC I表達(dá)水平，使腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的攻擊更敏感。在這種情況下，同時(shí)給予ICI會(huì)以協(xié)同方式維持T細(xì)胞活化。此外，小分子抗腫瘤藥物的影響可能不止于誘導(dǎo)ICD。MEK抑制可在多個(gè)水平上直接調(diào)節(jié)免疫浸潤(rùn)的性質(zhì)，例如通過(guò)減少CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），導(dǎo)致TME中CD8+/Treg淋巴細(xì)胞和M1/M2巨噬細(xì)胞比值增加。

一項(xiàng)II期療效試驗(yàn)顯示，與治療組合達(dá)布雷尼布（BRAF抑制劑）和曲美替尼（MEK抑制劑）相比，加上帕博利珠單抗（PD1 抗體）的三聯(lián)療法延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期。IMspire150 III期研究也也觀察到同樣的效果，這項(xiàng)研究評(píng)估了阿替利珠單抗（PDL1抗體）、維莫非尼（BRAF抑制劑）和考比替尼（MEK抑制劑）的聯(lián)合，并于2020年7月獲FDA批準(zhǔn)用于治療BRAF（V600E）突變型黑色素瘤。

圖1：免疫原性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性

2. VEGF–VEGFR 抑制劑

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種刺激血管生成的信號(hào)蛋白，能抑制抗原提呈、招募免疫抑制細(xì)胞亞群、破壞抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。高血管化腫瘤（如腎細(xì)胞癌）對(duì)VEGF–VEFGR通路抑制劑介導(dǎo)的血管生成阻斷特別敏感。ICIs與這種藥物的結(jié)合具有協(xié)同效益。2018年12月FDA首次批準(zhǔn)貝伐單抗（VEGF 抗體）與阿替利珠單抗聯(lián)合用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療。2019年，阿西替尼成為首個(gè)FDA注冊(cè)的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，與帕博利珠單抗或阿維單抗（PDL1 抗體）聯(lián)合用于晚期腎細(xì)胞癌的一線治療。兩種方案均優(yōu)于迄今為止針對(duì)該適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)方案——廣譜激酶抑制劑舒尼替的單藥治療。

目前，在其他實(shí)體腫瘤（包括黑素瘤、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、胃癌和婦科癌）中，已有超過(guò)100項(xiàng)類似方案的試驗(yàn)啟動(dòng)，總體結(jié)果有望獲得FDA批準(zhǔn) [3] 。

3. 細(xì)胞因子、趨化因子通路阻斷劑

細(xì)胞因子超家族在細(xì)胞交流中起著至關(guān)重要的作用，特別是在免疫系統(tǒng)中。干擾素-α （IFNα）和白細(xì)胞介素-2 （IL-2）對(duì)T細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能有強(qiáng)烈刺激作用，成為第一批用于癌癥免疫治療的細(xì)胞因子。然而，在大多數(shù)情況下，這些細(xì)胞因子治療無(wú)法重現(xiàn)臨床前模型的抗腫瘤療效。迄今為止，阻斷促癌炎癥過(guò)程中的細(xì)胞因子通路和/或抑制T細(xì)胞免疫的治療方法，如IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TGFβ和CSF1，在臨床研究中也沒(méi)有表現(xiàn)出一致的療效。盡管其中一些藥物與ICIs和/或細(xì)胞抑制模式的組合可能被證明對(duì)癌癥患者有效，但TME中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性使得單一通路抑制的抗癌效果削弱。

從免疫治療的角度來(lái)看，抑制CSF1-CSF1R通路可能是一種更有前途的策略。高水平的CSF1會(huì)促進(jìn)微環(huán)境中TAMs和MDSCs的浸潤(rùn)和擴(kuò)張，在臨床前模型中抑制該通路能減少髓細(xì)胞浸潤(rùn)并增加CD8+ T細(xì)胞，從而與ICIs協(xié)同作用。因此，該途徑的多種抗體和小分子抑制劑或作為單一藥物，或與細(xì)胞抑制藥物或ICIs聯(lián)合使用（圖2）。

圖2：CSF1R抑制劑結(jié)構(gòu)

2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)小分子CSF1R-TK抑制劑培西達(dá)替尼用于治療腱鞘巨細(xì)胞瘤 (TGCT)。ARRY-382是一種選擇性更強(qiáng)的CSF1R抑制劑，在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中與pembrolizumab聯(lián)合治療晚期實(shí)體腫瘤，但輝瑞公司最近發(fā)布的研究報(bào)告顯示該方案對(duì)患者沒(méi)有任何有益的效果。相比其他人類激酶，Vimseltinib對(duì)3類RTKs具有超過(guò)100倍的選擇性。2022年9月12日，生物制藥公司Deciphera Pharmaceuticals Inc.在ESMO上公布了Vimseltinib治療腱鞘巨細(xì)胞瘤I/II期試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)，顯示31名患者都表現(xiàn)出臨床獲益，A組的客觀反應(yīng)率為53%，B組為46%。另一種選擇性CSF1R抑制劑BLZ945是一種腦穿透劑，目前正在進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)，作為單藥或與斯帕巴他珠單抗（PD1 抗體）聯(lián)合用于治療晚期實(shí)體腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。初步數(shù)據(jù)顯示對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者具有抗腫瘤活性和可接受的安全性。

02  靶向代謝途徑 腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中各種代謝物的積累促進(jìn)TME的形成，驅(qū)動(dòng)這一過(guò)程的幾種酶促蛋白可以被靶向調(diào)節(jié)，目前研究與小分子開(kāi)發(fā)較為深入的主要為以下三種途徑。

1. 谷氨酰胺和精氨酸代謝抑制劑

癌細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)糖酵解和谷氨酰胺分解來(lái)滿足對(duì)能量和生物合成前體的高需求。值得注意的是，TME中不止有腫瘤細(xì)胞，T細(xì)胞、髓細(xì)胞以及其他基質(zhì)細(xì)胞之間對(duì)葡萄糖、谷氨酰胺和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)存在激烈的競(jìng)爭(zhēng)。盡管臨床前模型中，用小分子抑制這些代謝通路可導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減少和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)重編程，但在臨床試驗(yàn)中仍缺乏具體證據(jù)。如著名的口服谷氨酰胺酶抑制劑CB839，基于臨床前的成功數(shù)據(jù)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床研究。盡管如此，由于在兩項(xiàng)針對(duì)腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌的試驗(yàn)中沒(méi)有臨床效益，Calithera Biosciences最近停止了該化合物的開(kāi)發(fā)。

腫瘤、T細(xì)胞和MDSCs都依賴于精氨酸，從而進(jìn)一步增加了這種氨基酸在TME中的需求。目前，一些小分子精氨酸酶抑制劑已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，其中一種是硼酸基化合物INCB001158，已被Incyte納入五項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)，在這些研究中，該藥單獨(dú)或與ICIs聯(lián)合試驗(yàn)。初步試驗(yàn)報(bào)告表明，INCB001158的耐受性良好，臨床療效的信息有待全面評(píng)估發(fā)表。但截至最近，INCB001158已不再列在Incyte的投資組合中，這表明其臨床開(kāi)發(fā)已經(jīng)停止。另外一種抑制劑是Calithera公司開(kāi)發(fā)的CB-280，正在對(duì)囊性纖維化患者進(jìn)行安全性評(píng)估。除上兩者外，目前沒(méi)有進(jìn)一步的精氨酸酶抑制劑在臨床試驗(yàn)中。

2. 腺苷途徑阻斷劑

腺苷是一種強(qiáng)大的免疫抑制劑，許多腫瘤產(chǎn)生高濃度的腺苷 [4]。其免疫抑制特性是由兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）介導(dǎo)的，即高親和力的A2aR和低親和力的A2bR（圖3）。腺苷途徑阻斷劑imaradenant、ciforadenant和inupadenant特異性抑制A2aR，從2015年開(kāi)始進(jìn)行I/II期腫瘤試驗(yàn)，但迄今尚未報(bào)告臨床療效的明確證據(jù)。

目前科研人員的注意力轉(zhuǎn)向雙A2aR/A2bR抑制劑。一個(gè)例子是etrumadenant，兩種受體的拮抗劑，其可聯(lián)合zimberelimab（PD1 抗體）和多西他賽（多烯紫杉醇）治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。此外，在結(jié)直腸癌中，etrumadenant聯(lián)合FOLFOX化療作為三線治療顯示出有臨床意義的療效。另外，考慮到TME中的高腺苷濃度，高親和力A2aR可能會(huì)被永久打開(kāi)，其他研究人員正在開(kāi)發(fā)低親和度A2bR的阻斷劑。Teon Therapeutics已開(kāi)始開(kāi)發(fā)TT-702，這是一種選擇性A2bR拮抗劑，對(duì)免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞都有活性。Taros Therapeutics也在開(kāi)發(fā)A2bR選擇性分子。

在TME中，腺苷由外胚層酶CD73催化AMP生成，因此CD73成為該途徑另一重要靶點(diǎn)。除了幾種Ab類藥物外，還有AB680和OP5244/ORIC-533兩個(gè)小分子正在研究。此外，腺苷可以通過(guò)各種額外的外泌酶產(chǎn)生，如CD38、CD39、CD203a/外泌核苷酸磷酸磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員1、堿性磷酸酶和前列腺酸性肽酶（圖3）。目前，針對(duì)CD38和CD39的臨床抗體已經(jīng)存在，未來(lái)可能會(huì)產(chǎn)生更多針對(duì)這組外胚層酶的小分子藥物。該途徑之后的方向可以聚焦在正確靶點(diǎn)組合的選擇上。

圖3：腺苷途徑相關(guān)通路 

3. 犬尿氨酸途徑抑制劑

腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞可以在IDO1和TDO兩種酶介導(dǎo)的反應(yīng)中分解色氨酸，從而產(chǎn)生犬尿氨酸 [5]。由此導(dǎo)致的色氨酸缺乏和TME中犬尿氨酸的積累都會(huì)抑制免疫反應(yīng)。在與芳香烴受體（AHR）結(jié)合后，犬尿氨酸可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞，促進(jìn) CD4+ Treg細(xì)胞和MDCSs的發(fā)展（圖4）。臨床實(shí)驗(yàn)表明，該途徑的阻斷在IDO1和犬尿氨酸水平高的患者中更具價(jià)值。林羅多司他是一種更有效的、不可逆的IDO1抑制劑， 耐受性良好，目前正與納武單抗聯(lián)合用于黑色素瘤患者的III期臨床試驗(yàn)中。

但是，其他色氨酸降解酶TDO和IDO2的代償性表達(dá)可能使腫瘤對(duì)IDO1抑制不敏感。此外，IL-4誘導(dǎo)-1（IL4i1）最近被確認(rèn)為一種額外的色氨酸分解酶，由腫瘤和髓系細(xì)胞分泌到TME（圖4）。因此，可能需要同時(shí)抑制上述幾個(gè)靶點(diǎn)，從而提高臨床試驗(yàn)中的療效。最近已報(bào)道IDO1/TDO雙抑制劑（如RG-70099和M4112）。另外，兩種AHR阻斷劑（BAY2416964和IK175）已進(jìn)入實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)。

圖4：犬尿氨酸途徑介導(dǎo)的抗腫瘤免疫

靶向固有免疫和免疫檢查點(diǎn)的小分子藥物 03 靶向固有免疫通路 最早時(shí)曾在腫瘤內(nèi)注射Coley疫苗和卡介苗（BCG）治療癌癥，盡管當(dāng)時(shí)并不清楚作用機(jī)制，但現(xiàn)在我們知道，注射細(xì)菌提取物會(huì)觸發(fā)多種固有免疫途徑，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的殺傷。 

1. TLR 激動(dòng)劑

Toll樣受體（TLR）是一個(gè)1型跨膜蛋白家族，通過(guò)觸發(fā)固有反應(yīng)和介導(dǎo)適應(yīng)性反應(yīng)的激活，在協(xié)調(diào)病原體免疫方面起著關(guān)鍵作用 [2]。病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）作為TLR配體，促進(jìn)新表位的交叉呈遞，在引流淋巴組織中激活樹(shù)突狀細(xì)胞。到目前為止，三種TLR激動(dòng)劑已被批準(zhǔn)用于腫瘤免疫治療：用于膀胱癌局部免疫治療的TLR2/TLR4刺激物卡介苗、用于局部治療選定上皮病變的小分子TLR7/TLR8配體咪喹莫特，以及單磷酸脂A（MPL），一種TLR4配體，用作預(yù)防性人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗Cervarix95的佐劑。

許多TLR激動(dòng)劑已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，其中大多數(shù)靶向內(nèi)質(zhì)體TLR。盡管在臨床前腫瘤模型中使用各種TLR激動(dòng)劑是有效的，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果一直令人失望，這主要有三個(gè)主要原因。一是TLR在許多不同的細(xì)胞類型上表達(dá)，包括不同程度上的腫瘤細(xì)胞，使得TLR激動(dòng)劑的體內(nèi)作用機(jī)制難以預(yù)測(cè)；二是TLR的表達(dá)模式和參與的生物學(xué)反應(yīng)在小鼠和人類之間有很大差異；三是TLR激動(dòng)劑全身給藥有誘導(dǎo)全身免疫激活的高風(fēng)險(xiǎn)，與細(xì)胞因子釋放綜合征等嚴(yán)重不良事件相關(guān)。

但TLR7激動(dòng)劑LHC165克服了一些困難。它被吸附到氫氧化鋁上，使其從注射部位緩慢釋放，激活局部受限的免疫。據(jù)報(bào)道，在晚期實(shí)體瘤患者中首次出現(xiàn)臨床抗腫瘤活性，包括作為單藥或與sparvatigumab（PD1抗體）聯(lián)合使用，尤其是對(duì)于基線時(shí)免疫微環(huán)境活躍的患者。為了降低全身給藥時(shí)的毒性風(fēng)險(xiǎn)，目前正在探索通過(guò)抗體-藥物結(jié)合物（ADC）靶向給予TLR激動(dòng)劑。例如，SBT6050將強(qiáng)效TLR8激動(dòng)劑與抗HER2抗體結(jié)合起來(lái)治療HER2表達(dá)實(shí)體腫瘤。

2. STING激動(dòng)劑

除TLR外，其他“危險(xiǎn)”傳感器主要響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)源性分子信號(hào)（DAMPs），從而為激活先天免疫和適應(yīng)性免疫提供額外途徑。干擾素基因刺激物（STING）通路對(duì)非凋亡細(xì)胞死亡釋放的DNA片段作出反應(yīng)。這些DNA片段與細(xì)胞溶質(zhì)酶cGMP–AMP合成酶（cGAS）的結(jié)合，導(dǎo)致環(huán)狀二核苷酸cGAMP的產(chǎn)生，并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白STING。隨后，STING與TANK結(jié)合激酶1（TBK1）結(jié)合，然后該復(fù)合物轉(zhuǎn)移到核周區(qū)域并激活下游介質(zhì)，特別是轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）（圖1）[3]。

臨床上第一代STING激動(dòng)劑主要基于環(huán)狀二核苷酸（CDN），如ADU-S100和MK-1454。但這兩種化合物遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于預(yù)期，臨床開(kāi)發(fā)已被終止。與TLR激動(dòng)劑類似，這些化合物的一個(gè)關(guān)鍵限制是需要腫瘤內(nèi)注射。第一種全身給藥的STING激動(dòng)劑SB 11285和SNX281正在與PD1/PDL1抗體聯(lián)合進(jìn)行臨床評(píng)估。此外，含有氨基苯并咪唑框架的非CDN基STING拮抗劑在小鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)和全身活性得到改善。GSK3745417作為單一療法以及與帕博利珠單抗聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。

當(dāng)然，STING激活仍存在一些不確定性。過(guò)度刺激cGAS–STING途徑有誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)，最近的臨床前數(shù)據(jù)表明，STING激活可通過(guò)觸發(fā)應(yīng)激和促凋亡途徑誘導(dǎo)T細(xì)胞死亡。

3. ENPP1、TREX1和PARP7抑制劑

鑒于直接激活STING所面臨的挑戰(zhàn)，最近的策略側(cè)重于以間接方式刺激該通路，如針對(duì)STING負(fù)調(diào)控因子ENPP1。ENPP1降解免疫刺激代謝物cGAMP和ATP，從而參與免疫抑制腺苷的生成（圖1）。抑制ENPP1可通過(guò)增加cGAMP水平導(dǎo)致STING激活，同時(shí)減少對(duì)腺苷通路的刺激。一些口服ENPP1抑制劑已經(jīng)進(jìn)行了臨床前研究，如MV626、SR-8314及其后續(xù)分子SR-8541。到目前為止還沒(méi)有開(kāi)始臨床試驗(yàn)。

進(jìn)一步激活STING途徑的方法是抑制3 ' 核酸修復(fù)外切酶1 （TREX1），它負(fù)責(zé)降解腫瘤來(lái)源的DNA。抑制TREX1會(huì)導(dǎo)致胞質(zhì)DNA的積累和STING通路的激活。小分子TREX1抑制劑的首批實(shí)例最近由Constellation Pharmaceutical和Venenum Biodesign LLC公布。

多聚ADP核糖聚合酶7（PARP7）在吸煙相關(guān)性強(qiáng)的癌癥中過(guò)度表達(dá)，通過(guò)與TBK1相互作用負(fù)調(diào)節(jié)I型干擾素反應(yīng)。因此，它也作為STING途徑的抑制劑（圖1）。RBN-2397是該酶的一種有效特異性阻斷劑，最近已進(jìn)入I期安全試驗(yàn)。

圖1：STING相關(guān)通路 

04 小分子免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs） 盡管免疫檢查點(diǎn)抗體已成為免疫治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但小分子藥物相對(duì)于抗體藥物的潛在優(yōu)勢(shì)引發(fā)了干擾PDL1–PD1軸的藥物化學(xué)研究。另外，隨著對(duì)T細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞受體（TCR）參與下游的幾個(gè)負(fù)反饋回路，這些回路可能增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞免疫（圖2）。主要的成藥靶點(diǎn)包括造血祖激酶1（HPK1或MAP4K1）、二?；视图っ福―GKα和DGKζ）、酪氨酸蛋白磷酸酶非受體型（PTPN6和 PTPN22）、E3泛素蛋白連接酶CBL-B等。 

圖2：參與免疫受體信號(hào)傳遞的胞內(nèi)靶點(diǎn)

1. PDL1–PD1小分子抑制劑

長(zhǎng)期以來(lái)，PDL1-PD1的相互作用被認(rèn)為不受小分子的抑制。盡管如此，第一批口服小分子藥物CA-170（圖3）和GS-4224已進(jìn)入臨床。CA-170來(lái)源于氨基酸絲氨酸-天冬酰胺-蘇氨酸序列，該序列是由PD1初級(jí)序列的基序得到的。據(jù)報(bào)道，該化合物可靶向PDL1和VISTA。VISTA是一種檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，在髓細(xì)胞上高度表達(dá)。核磁共振光譜顯示CA-170在不阻止絡(luò)合物形成的情況下產(chǎn)生缺陷的PD1-PDL1三元絡(luò)合物，且在小鼠體內(nèi)的口服生物利用度為50%。而GS-4224的安全性研究已被終止。

另一種分子ARB-272572（圖3）在亞納摩爾濃度下可干擾PDL1功能，并在可移植的同源結(jié)直腸癌小鼠模型和肝炎病毒感染模型中顯示出活性。一種相關(guān)的聯(lián)苯分子INCB086550（圖3）正在實(shí)體腫瘤患者中進(jìn)行I/II期臨床研究。口服這種化合物可抑制過(guò)表達(dá)PDL1的MC38腫瘤，其效力與阿替利珠單抗相當(dāng)。這些化合物口服似乎增加了T細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)，不僅通過(guò)與PDL1結(jié)合，還通過(guò)誘導(dǎo)PD1的細(xì)胞內(nèi)化。第一批小分子ICIs進(jìn)入臨床是十分重要的一步，但這些化合物在哪些方面可以達(dá)到臨床上抗體的最佳狀態(tài)，仍有待觀察。

圖3：檢查點(diǎn)小分子抑制劑

2. MAP4K1抑制劑

MAP4K1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，僅在造血細(xì)胞類型中表達(dá) [4]。通過(guò)其富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域，MAP4K1能夠與造血細(xì)胞中的各種配體結(jié)合，MAP4K1的功能已經(jīng)在TCR信號(hào)環(huán)境中得到了詳細(xì)研究。TCR刺激后，MAP4K1在酪氨酸381上磷酸化，隨后，MAP4K1被募集到TCR信號(hào)復(fù)合體中，通過(guò)其絲氨酸/蘇氨酸激酶功能誘導(dǎo)該復(fù)合體解離，起到負(fù)調(diào)控作用。

最近，一些論文揭示MAP4K1是小分子干預(yù)的合適靶點(diǎn)。最早發(fā)表的MAP4K1抑制劑之一是ZYF0033。據(jù)報(bào)道，該化合物可以抑制MAP4K1，影響近端生物標(biāo)志物pSLP76，在4T1同基因小鼠模型中劑量依賴性的抑制腫瘤生長(zhǎng)。BAY-405是另一個(gè)最近公布的MAP4K1抑制劑。該分子可以抑制SLP76的磷酸化，具有亞微摩爾的效力，并顯示出良好的激酶選擇性。體外功能分析顯示BAY-405可增強(qiáng)人細(xì)胞毒性T細(xì)胞中細(xì)胞因子的活化和產(chǎn)生。BAY-405在同基因EMT6乳腺和B16-OVA黑色素瘤小鼠模型中顯示了單藥療效，在B16-OVA模型中與抗PDL1 Ab聯(lián)合使用時(shí)也有療效。

一些MAP4K1抑制劑已在實(shí)體腫瘤中進(jìn)行了試驗(yàn)，例如NDI-101150/NMBS-2，具有很強(qiáng)的細(xì)胞效力，對(duì)所有MAP4K家族成員具有>100×的選擇性。NDI-101150隨后在一組同基因體內(nèi)療效模型中進(jìn)行了評(píng)估，12個(gè)模型中有4個(gè)被觀察到單藥治療腫瘤生長(zhǎng)減少。重要的是，在EMT6同基因乳腺腫瘤模型中觀察到腫瘤完全減少。聯(lián)合抗PD1 Ab可以恢復(fù)衰竭T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌，并在CT26腫瘤模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，MAP4K1抑制劑CFI-402411的I/II期試驗(yàn)已開(kāi)始評(píng)估單藥和與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的耐受性。另外三種MAP4K1小分子抑制劑BGB-15025、PRJ1-3024和PF-07265028也已進(jìn)入臨床研究。

3. DGKα和DGKζ抑制劑

二?；视停―AG）是磷脂酶Cγ1在TCR作用時(shí)產(chǎn)生的第二信使，觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)，在T細(xì)胞發(fā)育和功能中起重要作用。DGKs家族催化DAG磷酸化為磷脂酸，從而調(diào)節(jié)DAG介導(dǎo)的信號(hào)。其中，DGKα和DGKζ在T細(xì)胞中顯著表達(dá) 。兩種DGKs的表達(dá)和活性在TCR刺激下增強(qiáng)，而持續(xù)表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的低反應(yīng)性相關(guān)（圖2）。

DGKα小分子抑制劑R59022, R59949和利坦色林已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)幾十年。這些第一代DGK抑制劑的體外實(shí)驗(yàn)已證明通過(guò)藥理抑制DGKs增強(qiáng)T細(xì)胞活性的概念，以及DGK抑制與PD1 阻斷的聯(lián)合作用。在小鼠中，用利坦色林治療可以克服對(duì)PD1阻斷的耐藥性。百時(shí)美施貴寶最近公布的一項(xiàng)專利申請(qǐng)聲稱雙DGKα/DGKζ抑制劑是T細(xì)胞激活劑。其中一種抑制劑對(duì)DGKα的抑制作用低于1毫摩爾。目前開(kāi)發(fā)臨床DGKs抑制劑的一個(gè)關(guān)鍵顧慮是脫靶效應(yīng)。

4. CBL-B抑制劑

泛素化，即泛素部分附著在蛋白質(zhì)賴氨酸殘基上，是蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，參與調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路和細(xì)胞過(guò)程。CBL-B是一個(gè)RING家族E3泛素連接酶，作為TCR激活的負(fù)調(diào)控下游發(fā)揮作用 [5] 。其活性被CD28共刺激抑制，并被PD1和CTLA4接合誘導(dǎo)。

最初的CBL-B靶向研究集中在非小分子方法上，包括干擾CBL-B功能的細(xì)胞滲透性肽和通過(guò)小干擾RNA調(diào)控CBLB基因表達(dá)或靶向基因組編輯。2016年，Progenra提出了一系列已知的小分子CBL-B抑制劑，能夠通過(guò)抑制TAM受體的泛素化激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，但缺乏后續(xù)研究。目前已知的唯一CBL-B抑制劑，由Nurix開(kāi)發(fā)，可增強(qiáng)體外T細(xì)胞的反應(yīng)性，以及可移植的同基因小鼠模型中T細(xì)胞依賴性腫瘤的消退。化合物NX-1607在晚期惡性腫瘤中的安全性試驗(yàn)最近已經(jīng)啟動(dòng)。泛素系統(tǒng)的復(fù)雜性和對(duì)底物特異性的未知提高了選擇性小分子CBL-B抑制劑的發(fā)現(xiàn)門檻。

5. 磷酸酶

幾種磷酸酶（包括SHP1、SHP2和PTPN22等）介導(dǎo)T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)控。SHP099是一種選擇性的、口服的SHP2抑制劑，在免疫缺陷小鼠中顯示了對(duì)人類腫瘤異種移植的抗腫瘤效果。另一種SHP2抑制劑RMC-4550的試驗(yàn)顯示，其在CT26和EMT6同基因腫瘤模型中具有中等的抗腫瘤效果，同時(shí)對(duì)PDL1和CTLA4抗體也具有補(bǔ)充作用。幾種SHP2抑制劑正在與ICI Abs聯(lián)合進(jìn)行臨床評(píng)估。TNO155與斯巴達(dá)珠單抗聯(lián)合、RMC-4630與帕博利珠單抗聯(lián)合都處于I期臨床試驗(yàn)中。

結(jié)  語(yǔ)

胞生長(zhǎng)抑制劑、VEGF–VEGFR 抑制劑和細(xì)胞因子、趨化因子抑制劑等傳統(tǒng)小分子藥與ICIs聯(lián)合應(yīng)用具有更大的潛力。針對(duì)代謝途徑的阻斷劑可以改變腫瘤或TME中其他免疫細(xì)胞的行為，從而激活對(duì)腫瘤的殺傷反應(yīng)。 科研人員正在全力擴(kuò)大腫瘤免疫治療的方案，其中小分子藥物發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用（圖4）。盡管一些靶向促腫瘤途徑的小分子已被批準(zhǔn)作為PD1-PDL1抗體的伴侶，但未來(lái)幾年將探索小分子是否也可以應(yīng)用于臨床，直接刺激T細(xì)胞和/或先天抗腫瘤免疫。 

圖4：TME造成的免疫調(diào)節(jié)障礙與解決者小分子

參考資料：

[1] Offringa R, K?tzner L, Huck B, Urbahns K. The expanding role for small molecules in immuno-oncology [published online ahead of print, 2022 Aug 18]. Nat Rev Drug Discov. 2022;10.1038/s41573-022-00538-9. doi:10.1038/s41573-022-00538-9. [2] Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022;12(1):31-46. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059. [3] Hack SP, Zhu AX, Wang Y. Augmenting Anticancer Immunity Through Combined Targeting of Angiogenic and PD-1/PD-L1 Pathways: Challenges and Opportunities. Front Immunol. 2020;11:598877. Published 2020 Nov 5. doi:10.3389/fimmu.2020.598877. [4] Allard B, Allard D, Buisseret L, Stagg J. The adenosine pathway in immuno-oncology [published correction appears in Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jul 17;:]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(10):611-629. doi:10.1038/s41571-020-0382-2.

[5] Opitz CA, Somarribas Patterson LF, Mohapatra SR, et al. The therapeutic potential of targeting tryptophan catabolism in cancer. Br J Cancer. 2020;122(1):30-44. doi:10.1038/s41416-019-0664-6.

作者 | 梨子君

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