美國食品和藥物管理局(FDA)批準的治療性雷帕霉素可以通過抑制雷帕霉素蛋白激酶機制靶點(mTOR)促進多種模式生物的健康并延長壽命。近些年來，特異性抑制mTORC1來治療與衰老相關(guān)的疾病已經(jīng)成為基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化科學(xué)家、臨床醫(yī)生和生物技術(shù)公司的目標。

2023年5月4日，來自美國威斯康辛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Dudley W. Lamming教授在Nature Aging 雜志發(fā)表題為“Targeting the biology of aging with mTOR inhibitors”的綜述。

該綜述系統(tǒng)回顧了雷帕霉素對野生型小鼠和人類疾病小鼠模型的壽命和生存的影響。此外，還討論了最近的臨床試驗，并探討了現(xiàn)有的mTOR抑制劑是否可以安全的預(yù)防、延緩或治療多種衰老疾病。

最后，本文作者展望了新分子如何在未來十年提供更安全、更有選擇性地抑制mTOR復(fù)合物1 (mTORC1)的途徑。

mTOR是一種進化上保守的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，存在于包括小鼠和人類在內(nèi)的多種物種中。mTOR激酶形成兩個不同的蛋白復(fù)合物mTORC1和mTORC2的催化核心，它們分別由共享和獨特的蛋白質(zhì)亞基組成，并磷酸化不同的底物。mTORC1受多種營養(yǎng)物質(zhì)和激素的調(diào)控，最顯著的是氨基酸的可用性，但也受葡萄糖、氧氣和膽固醇的調(diào)控。mTORC1活性通過磷酸化底物驅(qū)動多種合成代謝過程，包括核糖體蛋白S6激酶(S6K) β1 (S6K1)和真核翻譯起始因子4e結(jié)合蛋白(4e - bp)。mTORC1活性還通過磷酸化底物抑制自噬，包括unc -51樣自噬激活激酶(ULK1)。與mTORC1不同，mTORC2主要通過調(diào)節(jié)底物的活性，包括激酶AKT、血清糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶(SGK)和蛋白激酶Cα (PKCα)，作為磷酸肌肽3激酶(PI3K)信號傳導(dǎo)的效應(yīng)因子。mTORC1對許多不同的環(huán)境信號都有反應(yīng)。

早在20年前，研究人員就發(fā)現(xiàn)了mTORC1信號在衰老過程中的作用。對酵母、線蟲和果蠅的研究表明抑制mTORC1或mTORC1下游的信號通路，包括S6K和翻譯起始因子，可以延長壽命。mTORC1信號也被觀察到在長壽的Ames侏儒小鼠比在野生型對照中更低。對小鼠的研究同樣表明，mTORC1亞基的基因缺失、S6K1(也稱為Rps6kb1)或下游底物的缺失或特定組織中顯性負4E-BP1的表達可延長小鼠的壽命和健康壽命。即使在遺傳小鼠模型中部分抑制mTORC1(例如，S6K1?/?、Mtor+/?、Mlst8+/?和Tsc1tg)也可以延長小鼠的壽命和健康壽命。

這些結(jié)果很合乎邏輯地激發(fā)了人們對mTORC1的有效化學(xué)抑制劑雷帕霉素延長壽命的可能性的極大興趣。事實確實如此，現(xiàn)在有大量研究表明，雷帕霉素不僅可以延長酵母、線蟲和果蠅等模式生物的壽命，還可以延長野生型小鼠和許多疾病模型的壽命。在這篇綜述中，將討論這些研究的結(jié)果，以及通過飲食和藥物手段減少mTORC1信號傳導(dǎo)可能改善健康的可能機制。

雷帕霉素的許多副作用，包括免疫抑制、高脂血癥和高血糖，引起了人們對使用雷帕霉素促進人類健康長壽的可行性的擔憂，這也減緩了對mTOR抑制劑治療衰老疾病的臨床評估。在這篇綜述中，研究人員討論了過去十年產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明雷帕霉素對健康壽命和壽命的有益影響是通過抑制mTORC1介導(dǎo)的，而雷帕霉素對糖和脂質(zhì)代謝的負面影響是通過抑制mTORC2介導(dǎo)的。

在這篇綜述，研究人員還討論了臨床前動物數(shù)據(jù)和人類數(shù)據(jù)，探索間歇性和低劑量mTOR抑制劑治療方案的使用，結(jié)果表明雷帕霉素類似物(rapalogs)和其他mTOR抑制劑可能能夠以一種更安全且具有老年保護作用的方式給藥。最后，研究人員展望了未來的研究和對mTORC1選擇性分子的探索，這些分子部分來源于最近關(guān)于mTORC1感知營養(yǎng)和激素信號的分子機制的發(fā)現(xiàn)。下面我們將一一進行討論：

1、mTOR 抑制劑雷帕霉素可延長小鼠壽命

雷帕霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)，大約50年前首次在復(fù)活節(jié)島的土壤中發(fā)現(xiàn)。雷帕霉素是mTORC1的強效抑制劑，但不是mTORC2的強效抑制劑。雖然mTORC2不受雷帕霉素的強效抑制，但隨后的研究表明，當長時間暴露于高濃度雷帕霉素時，mTORC2在細胞培養(yǎng)和小鼠體內(nèi)也會受到抑制，這很可能是由于雷帕霉素隔離了游離mTOR，使其無法并入mTORC2。

多個研究小組已經(jīng)研究了雷帕霉素對小鼠壽命的影響，從2009年美國國家衰老干預(yù)測試計劃研究所(NIA ITP)發(fā)表的一項具有里程碑意義的研究開始，該研究表明雷帕霉素延長了遺傳異質(zhì)性小鼠的壽命。從那時起，雷帕霉素對小鼠壽命的其他研究不僅由NIA ITP進行，還由全球至少十個其他小組進行。

表 雷帕霉素對小鼠壽命影響的部分研究

從這組研究中可以得出許多經(jīng)驗教訓(xùn)，主要是雷帕霉素是一種非常強大的衰老保護干預(yù)措施，延長了由多個團隊處理的多種野生型小鼠品系的壽命，包括近親繁殖、遠交繁殖和遺傳異質(zhì)性的雄性和雌性小鼠。每項研究都觀察到一個或多個劑量組的壽命延長，在相同劑量的雷帕霉素下，雌性通常比雄性受益更多。

重要的是，與熱量限制不同（在生命后期開始時效果較差），雷帕霉素在小鼠20個月大(相當于60歲左右的人)的生命后期開始給藥，依舊可以顯著延長壽命。此外，雷帕霉素的給藥方案非常靈活，即使雷帕霉素是間歇性給藥的，出生后立即給藥，或者老年小鼠給藥都能觀察到雷帕霉素對長壽的有益影響。最后，雷帕霉素與其他衰老保護劑聯(lián)合使用時依舊有效，包括二甲雙胍和碳糖素。

雷帕霉素也在多種疾病模型中進行了測試，包括多種不同的癌癥、線粒體疾病和早衰癥。在這里，雷帕霉素的有益作用比在野生型小鼠中更加多樣化。正如預(yù)期的那樣，雷帕霉素在mTOR疾病的小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的益處。雷帕霉素對小鼠癌癥模型的存活也有實質(zhì)性的積極作用。最后，雷帕霉素有效地延長了幾種類早衰小鼠模型的壽命，這表明早衰小鼠模型雖然不是衰老的完美模型，但可能用于快速評估老年保護劑的潛在益處。

雖然到目前為止，大多數(shù)關(guān)于雷帕霉素和衰老的研究都是在小鼠身上完成的，但人們對探索雷帕霉素在靈長類動物身上的應(yīng)用非常感興趣。對66只中年狨猴(Callithrix jacchus)分別飼喂含雷帕霉素和含載體的飼料，并對其壽命和健康壽命進行縱向跟蹤。最初的研究表明，通過飲食給藥每公斤體重約1毫克的雷帕霉素耐受性良好，雷帕霉素對血液參數(shù)的影響很小，血糖、膽固醇或甘油三酯水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)上的顯著變化。在用雷帕霉素或?qū)φ談┲委?個月的6只動物的亞組中，兩只雷帕霉素治療的動物顯示空腹血糖升高，兩只雷帕霉素治療的動物顯示甘油三酯升高，這表明在這個劑量水平下可能對TORC2有一定的抑制作用。然而，要對雷帕霉素對狨猴的代謝影響進行明確的研究，需要在更長的時間內(nèi)對更多的動物進行研究。

在嚙齒類動物之外進行的關(guān)于雷帕霉素的第二個主要研究是研究雷帕霉素對狗衰老的影響。作為伴侶動物，狗與人類共享環(huán)境，接受與人類類似的定期醫(yī)療護理，并患上與人類相同的許多與年齡有關(guān)的疾病。此外，許多狗主人對讓他們的狗參加促進健康老齡化的研究表現(xiàn)出了興趣。狗的壽命很短，尤其是大型犬種，因此可以進行比人類更短的研究。一項小規(guī)模的初步研究發(fā)現(xiàn)，每周三次使用0.05 mg / kg或0.1 mg / kg雷帕霉素治療，沒有引起統(tǒng)計學(xué)上顯著的副作用，但確實改善了心功能。一項更大規(guī)模的研究將于2023年完成，其中中年大品種狗將接受雷帕霉素或載體治療1年。

2、雷帕霉素對健康和壽命影響的機制

雷帕霉素的衰老保護作用有許多可能的機制。在本節(jié)中，將討論 mTORC1 抑制對特定疾病過程的影響以及可能有助于雷帕霉素對壽命和健康壽命產(chǎn)生有益影響的分子機制。

2.1蛋白質(zhì)翻譯

mTORC1通過S6K1和4e - bp在翻譯調(diào)控中起核心作用，翻譯缺陷一直被認為是導(dǎo)致衰老的原因。錯誤突變理論認為，蛋白質(zhì)翻譯中的錯誤可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成越來越不準確和功能下降。從概念上講，通過雷帕霉素處理減緩蛋白質(zhì)翻譯可能使mRNA以更高的保真度翻譯成蛋白質(zhì)或更準確地折疊。與這一模型一致的是，在模式生物中進行的實驗表明，編碼核糖體亞基、S6K1或翻譯起始因子的基因的缺失或敲低會導(dǎo)致壽命延長

2.2自噬

自噬是細胞循環(huán)利用其蛋白質(zhì)和細胞器的過程，它不僅使細胞能夠在營養(yǎng)有限的條件下存活，而且也是去除受損蛋白質(zhì)和亞細胞細胞器的核心機制。雖然自噬本身似乎非常重要，但對酵母、線蟲和果蠅的研究表明，自噬失活會縮短壽命，而促進自噬則會延長壽命。重要的是，自噬也被證明是酵母和線蟲通過減少mTOR信號來延長壽命所必需的。在哺乳動物中，據(jù)報道，自噬在熱量限制的小鼠和長壽的Snell侏儒小鼠的細胞中被上調(diào)，并且是限制熱量飲食對心臟、腎臟和肝臟的一些有益作用所必需的。

2.3免疫

免疫系統(tǒng)的過早衰老已被證明會導(dǎo)致小鼠多個器官系統(tǒng)的衰老。這些發(fā)現(xiàn)表明，改善免疫衰老的療法可能對全身健康和壽命有更多益處。mTOR 抑制已被證明可以改善小鼠和人類衰老免疫系統(tǒng)的功能。具體而言，為期 6 周的雷帕霉素療程已被證明可以恢復(fù)造血干細胞 (HSC) 的功能，增加幼稚淋巴細胞的產(chǎn)生，并改善老年小鼠對流感疫苗接種的反應(yīng)。有趣的是，在這項研究中，雷帕霉素治療也延長了壽命。在老年人中，6周的 mTOR 抑制劑治療也改善了對流感疫苗的反應(yīng)，并且與耗盡的 PD-1+T 細胞百分比的降低有關(guān)。 此外，mTOR 抑制已被證明可以上調(diào)老年人的抗病毒免疫力。這些臨床研究將在下面更詳細地討論。

2.4癌癥

癌癥是實驗室小鼠最常見的死亡原因之一，雷帕霉素及其衍生物（rapalogs）可抑制癌細胞系的增殖。雷帕霉素被批準用于某些腫瘤學(xué)適應(yīng)癥，在延長小鼠癌癥模型的壽命方面非常有效。Neff 及其同事的一項研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素顯著降低了 16 個月大小鼠患有癌癥的風(fēng)險。癌癥預(yù)防顯然在雷帕霉素對小鼠的益處中發(fā)揮著重要作用，而癌癥本身是一種與年齡相關(guān)的疾病，因此預(yù)防癌癥是老年保護療法的預(yù)期結(jié)果。

2.5干細胞

與其對癌癥干細胞的作用相反，雷帕霉素已被證明對正常干細胞的自我更新和功能有有益的影響，這可能有助于雷帕霉素對組織功能的益處。對造血干細胞進行了幾項研究，發(fā)現(xiàn)老年小鼠的HSC中mTORC1活性升高，并且與在mTORC1活性過度活躍的小鼠模型中觀察到的功能缺陷相似。用雷帕霉素治療老年小鼠恢復(fù)了造血干細胞的功能能力，增強了對流感病毒的免疫反應(yīng)。在另一項研究中，雷帕霉素被證明可以恢復(fù)小鼠HSC亞群的自我更新能力，這些HSC具有自發(fā)的高氧化應(yīng)激和功能能力降低。雷帕霉素還通過抑制鄰近Paneth細胞中的mTORC1介導(dǎo)的非細胞自主機制增加小鼠腸干細胞的自我更新能力。

2.6衰老組織中過度活躍的 mTOR 減少

抑制mTOR可能對老年生物體健康有益的一個原因是，隨著年齡的增長，mTOR的活性可能會變高。老年小鼠、大鼠和人類肌肉中較高的mTORC1-S6K活性與肌肉減少有關(guān)，在大腦中與阿爾茨海默病有關(guān)。在小鼠的其他組織中也有mTORC1信號隨年齡變化的報道，大多數(shù)研究報告mTORC1活性隨年齡增加。雷帕霉素促進壽命的能力與mTOR活性是拮抗多效性的一個例子的觀點是一致的，高mTOR信號有利于發(fā)育和繁殖，但在生殖后的老年期是有害的。在這種模型下，抑制mTOR的益處可能較少來自于對翻譯等過程的特定益處，而更多來自于避免過度活躍的mTOR對細胞衰老等過程的負面影響。事實上，雷帕霉素已被證明可以抑制小鼠衰老細胞的積累，并抑制衰老相關(guān)的分泌表型。

2.7mTORC2 的抑制

與mTORC1形成鮮明對比的是，抑制mTORC2對壽命的影響主要是負面的。在線蟲中，mTORC2抑制通常與壽命縮短有關(guān)，而在果蠅中，通過過表達rictor增加mTORC2活性可以延長壽命。mTORC2信號的全身缺乏或腦組織、肝臟或脂肪組織中mTORC2信號的組織特異性抑制會降低C57BL/6J小鼠的壽命。相反，阿卡波糖和17α雌二醇可延長雄性小鼠的壽命，并且這些化合物可增加肝臟mTORC2活性。mTORC2活性在長壽的Snell侏儒小鼠和Ghr -/-小鼠中也升高。

這并不是說在特定情況下抑制mTORC2沒有好處。抑制mTORC2信號可以延長秀麗隱桿線蟲在一定溫度和飲食條件下的壽命，并已被證明可以抑制或逆轉(zhuǎn)人類細胞的衰老。某些副作用，無論是由mTORC1還是mTORC2介導(dǎo)，甚至可能是雷帕霉素“靶向”作用的結(jié)果，避免這些副作用可能會限制這些藥物對健康衰老的益處。然而，鑒于證據(jù)的平衡，特別是遺傳學(xué)研究表明mTORC2活性與壽命相關(guān)，并且單獨抑制mTORC1可以延長壽命，本文認為，就雷帕霉素和雷帕霉素對健康壽命和壽命的有益影響而言，抑制mTORC2是“脫靶”的。

3、mTOR抑制劑治療衰老疾病的臨床試驗

鑒于大量的臨床前數(shù)據(jù)證實mTOR抑制可以延長壽命和健康壽命，人們對確定mTOR抑制劑是否對人類衰老有益非常感興趣。如圖所示，基于小鼠研究，雷帕霉素可能對許多不同的系統(tǒng)有益，包括大腦、心臟、免疫系統(tǒng)、腸道、肝臟、衰老的皮膚細胞、骨骼肌和肌腱。

Rapalogs已被批準用于移植患者和癌癥患者，其高劑量可強烈抑制mTORC1活性，并且具有顯著的副作用，包括類似于口腔潰瘍的口腔潰瘍、胃腸道副作用、高血脂和高血糖以及傷口愈合受損。批準的Rapalogs劑量也會抑制免疫功能，因此FDA批準的處方信息說明，服用Rapalogs可能會增加與免疫抑制相關(guān)的感染和某些癌癥的風(fēng)險。臨床前小鼠實驗可能無法充分模擬與高劑量Rapalogs相關(guān)的人類傳染病風(fēng)險，因為小鼠通常被安置在特定的無病原體屏障設(shè)施中。

圖 雷帕霉素對各系統(tǒng)的有益作用

最近的研究探討了 mTOR 抑制劑較低或間歇給藥方案對老年人的安全性和有效性。這些研究的初步結(jié)果表明，將 mTOR 活性降低至“年輕”水平而不是關(guān)閉 mTOR 活性的 mTOR 抑制劑的較低或間歇給藥方案有可能安全地改善衰老器官系統(tǒng)的功能或改善衰老相關(guān)疾病。有趣的是，迄今為止的臨床試驗表明，低劑量或間歇劑量的 mTOR 抑制劑可以增強而不是抑制免疫功能，并降低老年人的感染風(fēng)險。下表總結(jié)了迄今為止發(fā)表的 mTOR 抑制劑治療衰老相關(guān)疾病的臨床試驗。

表 mTOR抑制劑相關(guān)臨床實驗

4、即將進行的臨床試驗

在過去的兩年中，美國、英國和新西蘭已經(jīng)提出了一些小型臨床試驗，重點關(guān)注衰老保護結(jié)果，其中許多已獲得資助或開始招募參與者。雖然每項研究的細節(jié)不同，但大多數(shù)研究都是在50歲以上的參與者中測試低劑量或間歇性劑量的雷帕霉素。

這些研究正在測試一系列與年齡相關(guān)的疾病，包括阿爾茨海默病、糖尿病和肌肉減少癥，主要結(jié)局包括疾病特異性結(jié)局，包括對認知表現(xiàn)的影響、胰島素敏感性的變化和身體表現(xiàn)的變化。這些計劃研究的一個缺點是，即使是最大的研究隊列也只有150名參與者，最長的計劃研究是18個月。因此，盡管這些研究對于收集這些化合物作為人類老年保護劑的安全性和有效性的數(shù)據(jù)至關(guān)重要，并且在未來幾年內(nèi)可能會獲得有趣的新數(shù)據(jù)，但仍有必要進行全面的隨訪，并進行有力的雙盲安慰劑對照隨機臨床試驗。

5、抑制 mTORC1 的新方法

考慮到雷帕霉素和市售雷帕霉素的缺點，最明顯的是副作用和治療窗口的狹窄，人們對尋找選擇性抑制mTORC1的新方法非常感興趣。在短期內(nèi)，一些飲食干預(yù)已經(jīng)顯示出潛在的希望。由于mTORC1活性受氨基酸調(diào)控，而mTORC2活性不受氨基酸調(diào)控，因此，減少刺激mTORC1活性的膳食蛋白質(zhì)或特定膳食氨基酸的含量已被探索為促進健康衰老的一種方式。

當然，任何飲食干預(yù)都會有堅持的問題，而藥物干預(yù)可以將mTOR抑制作用帶到更廣泛的人群中。mTORC1的高分辨率結(jié)構(gòu)為mTORC1如何被營養(yǎng)物質(zhì)激活以及如何被雷帕霉素抑制提供了前所未有的視角

mTORC1只有在與大腦中富集的Ras同源物(RHEB) -GTP發(fā)生變構(gòu)相互作用后才能磷酸化其底物，后者通過促進激酶位點殘基的對齊來激活mTORC1 。為了將mTORC1和RHEB-GTP結(jié)合在一起，兩個信號通路在溶酶體表面匯合。

其中第一條途徑將mTORC1帶到溶酶體表面，而第二條途徑控制RHEB的GTP-GDP結(jié)合狀態(tài)。mTORC1在溶酶體表面的募集已經(jīng)研究了十多年，并在其他地方進行了詳細的綜述。下圖概述了主要的監(jiān)管機制。

簡而言之，mTORC1通過與小GTPases的Rag家族的異二聚體對相互作用被招募到溶酶體中。在氨基酸存在的情況下，RagA或RagB結(jié)合GTP, RagC或RagD結(jié)合GDP，允許Rag蛋白與mTORC1相互作用并將其定位到溶酶體上。Rag gtpase的核苷酸結(jié)合狀態(tài)由幾種不同的蛋白復(fù)合物控制，這些蛋白復(fù)合物具有Rag gtpase的鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)或gtase激活蛋白(GAP)活性。

調(diào)控Rag GTPases的核苷酸結(jié)合狀態(tài)的最佳描述系統(tǒng)之一是GATOR復(fù)合物的活性。GATOR1作為RagA和RagB的GAP，而GATOR2則抑制GATOR1的活性。GATOR復(fù)合物受氨基酸、膽固醇和糖酵解中間體水平的調(diào)節(jié)，從而將mTORC1活性與營養(yǎng)可利用性聯(lián)系起來。

在溶酶體表面，mTORC1的活性取決于mTOR蛋白激酶與gtp結(jié)合的RHEB的相互作用。冷凍電子顯微鏡顯示RHEB-GTP與mTOR發(fā)生變構(gòu)結(jié)合，導(dǎo)致整體構(gòu)象改變，使活性位點殘基變構(gòu)重新排列，從而使底物磷酸化。在溶酶體表面，TSC通過作為RHEB的GAP抑制mTORC1活性。據(jù)報道，許多不同的因素控制著TSC的溶酶體定位，最值得注意的是胰島素-pi3k-akt信號，其作用是使TSC在多個殘基上磷酸化，導(dǎo)致TSC離開溶酶體，并允許GTP180裝載RHEB。據(jù)報道，TSC的定位也對氨基酸敏感，包括精氨酸，盡管其發(fā)生的機制尚不清楚。也有報道稱Rag gtpase在氨基酸限制下將TSC招募到溶酶體中，可能是通過GATOR2或sestrin 2依賴機制。

研究人員正在利用這一知識開發(fā)新的但仍處于早期階段的mTORC1選擇性藥物，這些藥物基于mTORC1激活的分子和結(jié)構(gòu)信息。其中最好的例子之一是NR1化合物，它結(jié)合mTORC1激活劑RHEB并阻止其變變激活mTORC1。

新發(fā)現(xiàn)的Rapaplogs對mTORC1的選擇性比雷帕霉素更強。一家公司篩選了一個修飾Rapamylogs文庫，發(fā)現(xiàn)了一種化合物DL001，它對mTORC1的選擇性明顯高于雷帕霉素。正如預(yù)期的那樣，與同時使用雷帕霉素治療的小鼠相比，使用DL001治療的小鼠葡萄糖耐受不良、血脂異常和免疫紊亂程度降低。其他多家公司也在致力于將更多的mTORC1選擇性Rapalog應(yīng)用于臨床。

結(jié)論

人們對使用mTOR抑制劑促進健康衰老和治療、延緩或逆轉(zhuǎn)許多與年齡相關(guān)的疾病的興趣迅速增長。雖然在小鼠身上有令人難以置信的強有力的臨床前證據(jù)表明，雷帕霉素可以延長壽命和健康壽命，但對雷帕霉素的興奮程度超過了雷帕霉素對人類衰老疾病既安全又有效的嚴格證據(jù)。迄今為止進行的試驗中有許多未解決的問題，但可以從進行的mTOR抑制劑臨床試驗中吸取一些教訓(xùn)。

如圖所示，在人類和小鼠中，使用低劑量或間歇性劑量的雷帕霉素治療或使用mTORC1選擇性抑制劑DL001治療小鼠，比目前批準用于器官移植和腫瘤適應(yīng)癥的高劑量mTOR抑制劑耐受性好得多，且代謝副作用和免疫抑制更少。此外，低劑量的mTOR抑制劑已被證明對衰老的人體器官系統(tǒng)，特別是免疫系統(tǒng)的功能有一些有益的影響。

要將mTOR抑制劑應(yīng)用于臨床治療與年齡相關(guān)的疾病，還有很多工作要做，而且，許多懸而未決的問題仍然存在。雖然低劑量雷帕霉素在人體中的安全性似乎很有希望，但低劑量方案的長期安全性和有效性仍有待確定。需要更好地了解mTOR抑制劑的具體劑量和持續(xù)時間，以使療效最大化和風(fēng)險最小化。在人類中，更高劑量的mTOR抑制劑可抑制T細胞功能，因此用于抑制患者免疫介導(dǎo)的器官移植排斥反應(yīng)。

此外，由于物種之間的生物利用度、半衰期、代謝、血漿蛋白結(jié)合和組織分布等因素的差異，延長壽命的動物給藥方案不能直接轉(zhuǎn)化為人類給藥方案。在估計可能延長健康壽命或壽命的人體劑量時，需要考慮到這些因素。

還需要確定從安全mTOR抑制劑方案中獲益最大的特定老齡化人口和特定老齡化相關(guān)疾病。未來研究的一個重要問題是發(fā)現(xiàn)為什么mTOR抑制劑具有性別特異性或性別偏倚的益處。還需要為衰老相關(guān)疾病(如虛弱和肌肉減少癥)確定新的監(jiān)管途徑，并開發(fā)新的mTOR抑制劑，以提高目前批準的mTOR抑制劑的安全性和有效性。

在接下來的5年里，希望迅速擴大的人類臨床試驗清單以及在犬類和非人類靈長類動物中的工作結(jié)果，揭示mTOR抑制作為一種治療衰老相關(guān)疾病的可行性。新的mTORC1特異性分子可能有助于擴大藥物的治療窗口，限制全部或部分由mTORC2抑制引起的不良副作用?？偟膩碚f，期望研究人員很快能夠確定臨床醫(yī)生是否能夠安全有效地將mTOR抑制劑帶到老年人的床邊。

參考文獻： https://www.nature.com/articles/s43587-023-00416-y

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