3月4日是“世界肥胖日”。肥胖已經(jīng)成為21世紀(jì)極為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，有全球流行的趨勢(shì)。2020年底發(fā)布的《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020）》發(fā)布會(huì)提供的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成年居民超重、肥胖超過(guò)50%。肥胖是發(fā)生代謝性疾病的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，其患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。我國(guó)人群相關(guān)的大型前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示，超重和肥胖與高血壓、2型糖尿病、冠心病、腦卒中和多種腫瘤等的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。

2022年世界肥胖日的主題是“肥胖防控，你們共行動(dòng)”。近年來(lái)，關(guān)于肥胖的防控，人們開(kāi)拓了很多種方法，其中基于干細(xì)胞的療法已成為肥胖癥治療干預(yù)的前景策略。

日前，發(fā)表在《Obesity reviews》上的一篇綜述，概述了間充質(zhì)干細(xì)胞療法應(yīng)用于肥胖及其代謝綜合征的研究進(jìn)展[1]，向人們展示了間充質(zhì)干細(xì)胞在多種肥胖代謝并發(fā)癥中的臨床應(yīng)用潛力。

關(guān)于肥胖及肥胖代謝并發(fā)癥

肥胖是一種復(fù)雜的多因素疾病。攝入過(guò)多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致脂肪在皮下和內(nèi)臟中沉積，從而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大和全身代謝功能障礙。當(dāng)沉積超過(guò)脂肪細(xì)胞的儲(chǔ)存能力時(shí)，脂肪組織便會(huì)發(fā)生重塑。

在肥胖癥中，異常的脂肪組織重塑會(huì)導(dǎo)致脂肪組織分泌的細(xì)胞因子、激素和代謝物失調(diào)，這會(huì)導(dǎo)致異位脂質(zhì)沉積于肝臟、骨骼肌、心臟、胰腺等內(nèi)臟組織，并導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝受損、全身胰島素抵抗、II型糖尿病和心血管疾病發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)抗肥胖代謝并發(fā)癥

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在減輕體重和改變脂肪組織組成方面具有巨大的治療潛力，其可以提高胰島細(xì)胞活力和功能、降低血糖、提高胰島素敏感性、恢復(fù)肝功能、改善血脂異常、降低促炎細(xì)胞因子和減少氧化應(yīng)激。這些特性使得干細(xì)胞療法受到越來(lái)越多的研究者關(guān)注。

間充質(zhì)干細(xì)胞是成纖維細(xì)胞樣多能細(xì)胞，其特征在于自我更新能力和分化成中胚層來(lái)源細(xì)胞類型的能力，包括脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌大量生物活性分子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子，具有自分泌和旁分泌活性、免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制等特性。研究證實(shí)，干細(xì)胞療法可有效改善多種肥胖相關(guān)的代謝并發(fā)癥，如全身胰島素抵抗、II型糖尿病、女性不孕癥、血管疾病和非酒精性脂肪肝。

圖1來(lái)自文獻(xiàn)[1]：脂肪來(lái)源的干細(xì)胞對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和肝功能的作用機(jī)制。脂肪來(lái)源的干細(xì)胞療法可有效恢復(fù)血糖狀態(tài)，即促進(jìn)胰島素產(chǎn)生并提高胰島素敏感性。此外，脂肪來(lái)源的干細(xì)胞的移植通過(guò)減少炎癥、減少細(xì)胞凋亡和改善肝細(xì)胞再生來(lái)逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性。

圖2來(lái)自文獻(xiàn)[1]：脂肪來(lái)源的干細(xì)胞在改善血脂、減少動(dòng)脈粥樣硬化和恢復(fù)卵巢功能方面的作用機(jī)制。

干細(xì)胞具有抗糖尿病的作用

糖尿病是一種代謝性疾病，通常分為I型糖尿?。═1DM）或II型糖尿病（T2DM）。II型糖尿病約占所有糖尿病病例的90%–95%，患者脂肪組織、肝臟和骨骼肌等外周組織的胰島素敏感性降低，胰島素分泌逐漸減少。改變生活方式或藥物干預(yù)只是對(duì)癥治療，不能改善胰島素敏感性或β細(xì)胞功能障礙。因此，需要一種新的治療方法來(lái)產(chǎn)生顯著的抗糖尿病作用并克服糖尿病并發(fā)癥。間充質(zhì)干能夠分化成胰島素產(chǎn)生細(xì)胞（IPCs），對(duì)II型糖尿病有治療潛力[2]。

胰島素信號(hào)通路在脂肪和全身代謝中起著重要的調(diào)節(jié)作用。大規(guī)模人群研究表明，肥胖是全身胰島素抵抗發(fā)展為II型糖尿病的最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在肥胖動(dòng)物模型中，脂肪細(xì)胞通過(guò)炎癥依賴性和炎癥非依賴性機(jī)制引起和加劇II型糖尿病的病理進(jìn)程。

多項(xiàng)研究已經(jīng)表明干細(xì)胞療法在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)、緩解全身胰島素抵抗和治療II型糖尿病方面有效[3-4]。

總體而言，現(xiàn)有研究證明，干細(xì)胞療法具有抗糖尿病作用，不僅可以緩解早期糖尿病，還可以緩解糖尿病的長(zhǎng)期并發(fā)癥，如慢性腎病、肝纖維化或脂肪變性、心血管并發(fā)癥和女性不孕癥。

干細(xì)胞恢復(fù)肥胖女性的卵巢功能

女性不孕癥是一種全球性的疾病，大多數(shù)不孕女性表現(xiàn)出代謝異常，如全身胰島素抵抗、II型糖尿病或血脂異常，這些異常通常因伴隨的腹部肥胖或明顯肥胖而加重。

最近的新數(shù)據(jù)表明，干細(xì)胞對(duì)于恢復(fù)肥胖女性的卵巢功能也具有潛在作用。間充質(zhì)干細(xì)胞有助于血管生成并恢復(fù)卵巢中卵泡和黃體的數(shù)量。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞注射提高了卵巢早衰大鼠的妊娠率[5]。

干細(xì)胞具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用

心血管疾病是人類發(fā)病率和死亡率不斷提升的主要原因，高脂血癥是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，控制血脂是預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的基石。干細(xì)胞具有改善血脂、促進(jìn)血管生成和抑制細(xì)胞凋亡的能力，可使高脂血癥和相關(guān)心血管疾病正?；?/p>

干細(xì)胞的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用主要在于它們大量分泌可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的旁分泌因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等[6]。

高脂血癥不僅是血管疾病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，還會(huì)誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)生改變。間充質(zhì)干細(xì)胞具有從血管外膜遷移到內(nèi)膜的能力，并在內(nèi)膜中分化成不同的細(xì)胞類型，分泌減少炎癥和恢復(fù)內(nèi)皮功能的細(xì)胞因子。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)分化為平滑肌細(xì)胞來(lái)穩(wěn)定斑塊，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的并發(fā)癥。

干細(xì)胞對(duì)抗非酒精性脂肪肝病

大多數(shù)非酒精性脂肪肝病患者主要是不危及生命的脂肪變性，而5%–10%的患者會(huì)發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎。盡管非酒精性脂肪肝病的發(fā)病機(jī)制已相當(dāng)清楚，但尚無(wú)對(duì)該病的令人滿意的治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有高多向分化潛能、自我更新能力以及抗炎和抗氧化特性，作為一種非常有前景的肝臟再生手段而備受關(guān)注。

研究表明，脂肪來(lái)源的干細(xì)胞可以很容易地分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞（HLC）[7]。分化的肝細(xì)胞樣細(xì)胞具有成熟肝細(xì)胞的功能特性，包括白蛋白分泌、尿素形成、糖原合成、LDL 攝取、細(xì)胞色素 P450酶活性和氨基甲酰磷酸合成酶的表達(dá)。

干細(xì)胞移植有助于肝臟再生和功能維持，并且在體內(nèi)引發(fā)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，還可通過(guò)增加抗氧化防御的酶活性表現(xiàn)出抗氧化特性。目前，干細(xì)胞治療慢性肝功能衰竭的安全性和有效性已在I 期臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。

小結(jié)

越來(lái)越多的證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療肥胖相關(guān)代謝并發(fā)癥如全身胰島素抵抗、II型肝脂肪變性、不孕癥、血管疾病和全身炎癥方面的治療潛力。并且在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有報(bào)告動(dòng)物死亡或任何嚴(yán)重的不良事件，臨床前研究的成功推動(dòng)了臨床試驗(yàn)的進(jìn)展。

總體而言，干細(xì)胞療法是治療肥胖代謝并發(fā)癥的潛在策略，不過(guò)仍然需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)療效，并推動(dòng)臨床應(yīng)用與發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

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