4月6日，清華大學藥學院陳立功課題組及其合作者在《Gut》 在線發(fā)表了題為《膽固醇生物合成支持由小鼠和人體內脂肪酸合成酶缺失引發(fā)的肝癌病變的繼續(xù)生長》（Cholesterol biosynthesis supports the growth of hepatocarcinoma lesions depleted of fatty acid synthase in mice and humans）的研究論文，該研究首次發(fā)現膽固醇的累積可以支持由脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase, Fasn)缺失引起的肝癌病變的繼續(xù)生長，同時抑制脂肪酸和膽固醇的合成可以有效降低肝癌的發(fā)生。該課題綜合利用腫瘤模型、代謝表型分析、基因組學分析、脂質組學分析、人類肝細胞癌模型和臨床數據以及抗腫瘤聯(lián)合用藥等多種手段， 研究結果強烈建議同時瞄準脂肪酸從頭生成和膽固醇生物合成可能是治療和預防肝細胞癌的有效途徑， 為肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展機制和治療靶點發(fā)現做出了非常重要的探索！

圖1. Microarray和脂質組學分析
(A-B) Microarray數據分析 （C-D）脂質組學分析 （E）甘油三酯和膽固醇代謝調控總結

在過去的幾十年里，原發(fā)性肝癌的全球發(fā)病率逐漸增加。原發(fā)性肝癌主要以肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)為主，并且治療HCC的選擇方案比較有限。目前治療晚期HCC的標準藥物主要是多重激酶抑制劑Sorafenib和Regorafenib，但它們的療效又是有限的。因此，急需要找到治療肝細胞癌的新藥靶點。

  為了滿足快速增殖的需要,腫瘤細胞表現出不同與正常組織細胞的代謝特征。雖然癌癥類型和病因各有不同，癌細胞中代謝通路的變化卻有一定的相似性,葡萄糖代謝途徑、磷酸戊糖途徑和谷氨酰胺代謝途徑都發(fā)生變化來適應癌細胞的快速生長和增殖。最近的研究表明,許多脂肪酸代謝途徑在癌細胞中也發(fā)生了改變。在癌癥發(fā)展過程中，脂肪酸代謝通路的變化不僅為癌癥的發(fā)生和發(fā)展提供能量，還在生物膜大分子以及信號分子等方面扮演重要角色。腫瘤組織發(fā)生的脂肪酸代謝改變?yōu)槠洚惓４婊钆c生長提供能量和大分子的前體等，提示學者們針對關鍵的代謝臨床動作會是十分有效的治療方法。

  在本篇研究中，陳立功課題組及其合作者以同時抑制Pten和過表達c-Met基因(sgPten/c-Met)誘導肝臟條件敲除脂肪酸合成酶Fasn小鼠來發(fā)生原發(fā)性肝癌為實驗模型，通過Microarray和脂質組學分析揭示了，在肝癌組織中，脂肪酸合成酶的缺失會造成甘油三酯的降低以及膽固醇的上升，并且引起SREBP2代謝通路的顯著上調，抑制SREBP2可以完全的阻止sgPten/c-Met誘導的肝臟條件敲除脂肪酸合成酶Fasn小鼠發(fā)生肝癌。同時在人類HCC細胞系中，敲除Fasn顯著增加了SREBP2的入核和HMG-CoA 還原酶(HMG-CoA reductase, HMGCR)的表達，并且共同抑制Fasn介導的甘油三酯和HMGCR介導的膽固醇合成通路，導致人類HCC細胞系的凋亡。因此，共同抑制脂肪酸和膽固醇合成通路也許是治療HCC的一個新的選擇。

圖2. 共同抑制脂肪酸和膽固醇合成阻止肝癌的發(fā)生

《Gut》是胃腸肝臟學科期刊中的頂尖雜志。 該論文核心通訊作者為清華大學藥學院陳立功研究員， 舊金山加州大學 Xin Chen教授以及意大利薩薩里大學Diego F. Calvisi教授為共同通訊作者，藥學院研究生池文娜、劉燁、馬志龍和匡文華為本論文的重要合作作者，在脂質組學、機制分析和細胞模型建立上承擔了重要的工作。同時，中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所稅光厚課題組和北京大學張澤民課題組在脂質組學和人類肝癌數據分析提供了重要幫助。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家重大新藥創(chuàng)制項目以及國家自然科學基金委的資助。

  文章鏈接：
https://gut.bmj.com/content/early/2019/04/05/gutjnl-2018-317581

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網址: 清華藥學院陳立功課題組揭示脂肪酸和膽固醇通路互作在肝細胞癌發(fā)生中的重要代謝調控機制 http://www.u1s5d6.cn/newsview794224.html