編輯 | 王聰抗腫瘤免疫中，CD8+ T 細胞發(fā)揮核心作用，腫瘤中浸潤的CD8+ T細胞的數(shù)目和功能與臨床生存期顯著相關(guān)。因此研究如何提升腫瘤中CD8+ T細胞的數(shù)量和功能對于腫瘤患者的治療顯得尤為重要。最近的研究表明，腸道菌群可以影響腫瘤對化療藥物或免疫療法的反應(yīng)。例如，腸道菌群能夠調(diào)節(jié)樹突狀細胞和CD4+ T細胞的應(yīng)答，以增強腫瘤免疫監(jiān)視并提高治療效果。但是，關(guān)于腸道菌群是否可以調(diào)節(jié)腫瘤浸潤CD8+ T細胞的應(yīng)答，目前還不清楚。此外，腸道菌群還會產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、吲哚和膽汁酸等，進而影響機體系統(tǒng)性免疫反應(yīng)。其中，短鏈脂肪酸能夠影響自身免疫性CD8+ T細胞的免疫應(yīng)答從而改善糖尿病。不僅如此，糞便中短鏈脂肪酸的濃度還與大腸癌的發(fā)病率密切相關(guān)。這些結(jié)果使得研究人員提出猜想，腸道菌群可能能夠通過其代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)進而影響藥物療效。2021年3月23日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫所 郭曉歡 課題組在 Cell Metabolism 在線發(fā)表了題為： Gut microbial metabolites facilitate anticancer therapy efficacy by modulating cytotoxic CD8+ T cell immunity 的研究論文。該研究揭示了腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸鹽可通過ID2依賴的方式，增強CD8+ T 細胞的免疫應(yīng)答從而提高抗腫瘤藥物的療效。首先，郭曉歡課題組研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠腫瘤模型下，抗生素的使用破壞了腸道菌群并進而影響了CD8+ T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答和化療藥奧沙利鉑的療效，而回輸腸道菌群代謝物可恢復(fù)抗腫瘤免疫與奧沙利鉑療效。代謝組學(xué)分析顯示抗生素處理顯著減少了短鏈脂肪酸等腸道菌群代謝產(chǎn)物的豐度。通過采用多種代謝產(chǎn)物進行體外篩選實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)丁酸鹽能夠顯著增強CD8+ T細胞的功能。在體內(nèi)實驗中向抗生素處理過的荷瘤小鼠回輸丁酸鹽也能夠促進腫瘤中CD8+ T細胞的浸潤與功能，并恢復(fù)奧沙利鉑的療效。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽可以促進CD8+ T細胞中ID2的表達，而ID2 是免疫細胞分化活化過程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中浸潤的CD8+ T細胞高表達ID2，而在CD8+ T細胞中敲除ID2顯著削弱了丁酸鹽對CD8+ T細胞體外殺傷能力和體內(nèi)抗腫瘤能力的促進作用。進一步機制研究表明，ID2可以通過調(diào)控IL-12信號通路促進CD8+ T細胞的增殖和功能。最后，研究人員還采用不同的小鼠腫瘤模型 （皮下腫瘤模型和自發(fā)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌模型） ，通過不同給藥方式 （含丁酸飲用水、含丁酸飼料或腹腔注射） ，發(fā)現(xiàn)丁酸鹽均能促進抗腫瘤藥物 （奧沙利鉑和PD-L1抗體） 的治療效果。臨床樣本也顯示對奧沙利鉑化療響應(yīng)較好的結(jié)直腸癌患者血清中短鏈脂肪酸 （包括丁酸） 含量明顯高于無反應(yīng)患者，并且丁酸鹽處理同樣可以促進人CD8+ T細胞的ID2表達與功能，證明補充丁酸鹽可能成為潛在的腫瘤輔助治療手段。腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸丁酸，提高CD8+ T細胞中ID2的表達，增強CD8+ T細胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而改善抗腫瘤治療的效果。
總的來說，該研究揭示了 腸道菌群可以通過其代謝產(chǎn)物影響抗腫瘤藥物療效的新機制 ，提示著補充腸道菌群代謝物可能對未來的腫瘤治療有重要意義，為進一步開展新的聯(lián)合治療手段奠定有益的理論基礎(chǔ)。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所郭曉歡研究員為本文的通訊作者，已畢業(yè)的賀瑤博士和博士生付榴輝為共同第一作者。此外，已畢業(yè)的李奕平博士、博士后王文彥以及博士生龔明麗、張敬、黃嬌艷和董昕為本研究做出了重要貢獻。本研究還得到了南京醫(yī)科大學(xué)陳云教授、美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心傅陽心教授、齊魯工業(yè)大學(xué)Charles R. Mackay教授與王泉博博士的大力支持。本研究還得到了清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)測試中心實驗動物中心與代謝平臺、清華大學(xué)統(tǒng)計學(xué)中心的大力支持。本研究受到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然基金委、清華大學(xué)自主研究計劃和清華-北大生命聯(lián)合中心等項目資助。  

關(guān)鍵詞:

腸道菌群,奧沙利鉑,丁酸鹽,療效,藥物,代謝,免疫

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網(wǎng)址: 清華大學(xué)郭曉歡團隊發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過代謝產(chǎn)物促進抗癌藥物療效的新機制 http://www.u1s5d6.cn/newsview410181.html