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解析減肥重磅藥物！一文帶你走進(jìn)「司美格魯肽」的誕生之旅

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月27日 05:17

轉(zhuǎn)自：醫(yī)藥觀瀾

近期，被業(yè)內(nèi)稱為“神藥”的司美格魯肽注射液減重適應(yīng)癥獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)上市。這是諾和諾德（Novo Nordisk）開發(fā)的這款GLP-1藥物在“減重之旅”上的又一個(gè)重要進(jìn)程。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，有許多神奇的藥物分子被發(fā)現(xiàn)，它們揭示了人體內(nèi)部復(fù)雜而精密的機(jī)制，并成為攻克疾病護(hù)衛(wèi)健康的重要武器。其中，司美格魯肽無疑是一顆閃耀的明星。

而回顧司美格魯肽的研發(fā)之路，并非一帆風(fēng)順。

圖片來源：123RF

作為一款胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，司美格魯肽最初被開發(fā)用于治療2型糖尿病，其作用原理是與GLP-1受體結(jié)合后，通過葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素合成和分泌，減少胰高糖素的分泌。同時(shí)，它還能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GLP-1受體，抑制食欲，減少進(jìn)食量，延緩食物從胃到小腸的速度，增加飽腹感，從而達(dá)到降低血糖和減重的作用。

20世紀(jì)早期，英國兩位生理學(xué)家William M. Bayliss教授和Ernest H. Starling教授首次報(bào)道了胰腺、腸道和腸促胰島素激素之間的聯(lián)系。當(dāng)腸促胰島素激素GLP-1隨后被證明占營養(yǎng)攝入引起的胰島素分泌的70%時(shí)，其開始被視作2型糖尿病的有力潛在療法。

盡管GLP-1分子后續(xù)被證實(shí)在人體中也可以增加胰島素的分泌，但早期人體試驗(yàn)的結(jié)果并不理想，皮下注射天然GLP-1分子幾乎無效。因?yàn)樘烊籊LP-1分子在血液中的半衰期非常短，僅為1.5~2分鐘。當(dāng)皮下注射天然GLP-1分子后，其在到達(dá)胰腺之前就會被體內(nèi)的二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，這使其幾乎無法成藥。如果要用它來治療2型糖尿病，就需要很大的劑量來達(dá)到和維持療效；而當(dāng)給予較大的劑量時(shí)，又會引起患者的副作用，例如惡心和嘔吐。

為了延長GLP-1的半衰期，Amylin公司的研究人員選擇優(yōu)化exendin-4肽。這是一種從蜥蜴毒液中獲得的天然肽，與人GLP-1具有53%的同源性，半衰期為2.4小時(shí)，并且能激動GLP-1受體，這使得GLP-1受體激動劑的臨床應(yīng)用成為可能。隨后，Amylin公司與禮來（Eli Lilly and Company）聯(lián)合開發(fā)出全球首款獲美國FDA批準(zhǔn)的GLP-1受體激動劑——艾塞那肽（exenatide）。艾塞那肽于2005年獲批，每天注射兩次，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

與此同時(shí)，諾和諾德的科研團(tuán)隊(duì)延長GLP-1半衰期的努力也在繼續(xù)。從1994年開始，經(jīng)過多年攻關(guān)，研究人員最終通過在脂肪酸鏈和GLP-1類似物之間添加一個(gè)間隔物等化學(xué)修飾，將GLP-1藥物在體內(nèi)的半衰期延長至13~15小時(shí)，推出了每天只需注射一次的利拉魯肽（liraglutide）。2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了這款GLP-1受體激動劑——利拉魯肽用于治療2型糖尿病患者。

在利拉魯肽的開發(fā)過程中，諾和諾德的科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，它的潛力不只是治療2型糖尿病。在FDA批準(zhǔn)利拉魯肽的審查報(bào)告中也指出，除了降低血糖，利拉魯肽還有幫助減輕體重的潛在益處。在利拉魯肽獲批2型糖尿病適應(yīng)后，諾和諾德的科研團(tuán)隊(duì)開始推動評估利拉魯肽用于減肥的臨床試驗(yàn)，并于2014年獲FDA批準(zhǔn)可用于治療肥胖癥。

為了進(jìn)一步延長藥物的半衰期，諾和諾德的科研團(tuán)隊(duì)在利拉魯肽的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，研發(fā)出更長效的司美格魯肽，這是一種由30個(gè)氨基酸組成的多肽，與人類天然GLP-1分子具有94%的氨基酸序列同源性。其結(jié)構(gòu)改造主要是通過氨基酸的替換和脂肪酸側(cè)鏈的添加而達(dá)到延長半衰期的目的。

首先，在26位的賴氨酸上增加了18個(gè)長度的碳鏈和間隔物，使之與白蛋白的結(jié)合更緊密，從而防止腎臟的濾過清除，延長半衰期；同時(shí)，第8位氨基酸由丙氨酸取代為α-氨基異丁酸，改變了DPP4的剪切位點(diǎn)，使半胱氨酸對DPP4的降解具有抵抗力，進(jìn)一步延長了半衰期。此外，第34位的氨基酸從賴氨酸取代為精氨酸，通過限制分子中剩余賴氨酸的?；x擇來提高半胱氨酸的穩(wěn)定性。

這些結(jié)構(gòu)變化提供了一種長效的GLP-1受體激動劑，使司美格魯肽的半衰期達(dá)到165小時(shí)，實(shí)現(xiàn)每周1次注射的頻率，提高了患者依從性。2017年12月，司美格魯肽注射液獲FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病患者的血糖控制。

此外，諾和諾德的科研團(tuán)隊(duì)還將司美格魯肽與名為SNAC的小分子吸收增強(qiáng)劑一起開發(fā)了口服制劑，即口服司美格魯肽。2019年9月，口服司美格魯肽獲FDA批準(zhǔn)上市，與飲食和鍛煉相結(jié)合，改善2型糖尿病患者的血糖控制。這也是第一款獲得FDA批準(zhǔn)的口服GLP-1受體激動劑，它的出現(xiàn)打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1受體激動劑注射的格局，為患者控制血糖提供了侵入性更小的便捷治療選擇。

更令人驚喜的是，司美格魯肽在減肥作用上同樣表現(xiàn)出巨大潛力。SUSTAIN系列研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽通過減少能量和卡路里攝入來減輕體重，且不會影響能量消耗，也不會提高靜息代謝率，但改善了食物攝入的享樂特征，即由于飽腹感增強(qiáng)而對食物的渴望減少，特別是對高脂肪食物的喜愛程度降低。

圖片來源：123RF

STEP系列研究顯示，相比此前上市的大多只能將體重減少5%~10%的減肥藥，司美格魯肽在臨床試驗(yàn)中能將肥胖患者的體重平均降低15%，并且安全性良好。STEP系列研究主要評估每周1次皮下注射司美魯肽2.4mg相比安慰劑對肥胖患者的治療效果。所有參與者都是患有肥胖或超重的成年人，共計(jì)5000余名。3a期研究包括4項(xiàng)試驗(yàn)，合計(jì)招募了大約4500名超重或肥胖成人，女性占78%以上，為期68周。

STEP 1研究納入1961名肥胖或超重成人，結(jié)果顯示，司美格魯肽可使受試者體重下降高達(dá)14.9%，且超過1/3的受試者體重下降超20%，而安慰劑組患者體重僅減輕了2.4%。研究還發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽輔助生活方式干預(yù)治療可以通過減少多余的體脂（包括腹部脂肪）、增加瘦體重（骨骼?。┍壤?，或者增加非脂肪含量來改善身體成分，受試者體重減輕越多，身體成分改善越顯著。

STEP 2研究納入1210名肥胖或超重的成人2型糖尿病患者，結(jié)果顯示，司美格魯肽可使患者體重下降10.6%，而安慰劑組為3.1%，并且多數(shù)患者的心血管疾病危險(xiǎn)因素、血糖水平和生活質(zhì)量都有所改善。

STEP 3研究納入611名肥胖或超重成人，結(jié)果顯示，司美格魯肽+強(qiáng)化行為治療可使體重減輕16%（近17kg），高達(dá)75.3%的受試者體重減輕＞10%，相比之下，安慰劑組體重只平均減輕5.7%（6kg）。

STEP 4研究納入803名肥胖或超重成人，結(jié)果顯示，持續(xù)使用司美格魯肽可使受試者體重減輕18.2%，平均體重減輕17.8 kg。

3b期臨床試驗(yàn)（STEP 5）為期108周，持續(xù)時(shí)間最長，進(jìn)一步證實(shí)了司美格魯肽治療肥胖或超重的長期療效和安全性。研究顯示，司美格魯肽聯(lián)合低熱量飲食和適當(dāng)體力活動可顯著持續(xù)降低體重15.2%。

STEP 6和STEP 7研究主要針對來自特定地區(qū)的2型糖尿病患者或糖化血紅蛋白（HbA1c）＞6.5%的受試者。其中，STEP 6研究以東亞人為觀察對象，且63%的受試者是男性，結(jié)果顯示，司美格魯肽可使受試者體重減輕15%以上，腰圍顯著下降，腹部內(nèi)臟脂肪面積也明顯下降。

STEP 8研究進(jìn)一步比較了司美格魯肽與利拉魯肽在沒有患2型糖尿病的肥胖個(gè)體中的臨床療效，結(jié)果顯示，司美格魯肽的減重效果明顯優(yōu)于利拉魯肽，38.5%的受試者體重減輕＞20%，55.6%的受試者體重減輕＞15%，同時(shí)各種心臟代謝危險(xiǎn)因素也顯著改善。

對所有STEP試驗(yàn)中的探索性次要終點(diǎn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽可使受試者的體重指數(shù)、血壓、空腹胰島素水平、血脂（高密度脂蛋白膽固醇除外）、C反應(yīng)蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑-1和腰圍等各項(xiàng)指標(biāo)明顯下降。由以上數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，每周1次皮下注射司美格魯肽2.4mg可使受試者體重共減輕15%~18%，相比安慰劑的減重獲益超過了25%。

圖片來源：123RF

2021年6月，基于STEP系列研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)司美格魯肽注射液（每周一次，2.4mg）與降低熱量攝入和增加鍛煉聯(lián)用，長期控制肥胖癥或超重并攜帶至少一種體重相關(guān)癥狀成人患者的體重。這一皮下注射藥物也成為自2014年以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首款用于控制普通肥胖癥或超重的新藥。同時(shí)，這也正是這款司美格魯肽注射液今日在中國獲批的適應(yīng)癥。

肥胖是全球范圍內(nèi)流行的一種慢性疾病，而且隨著人們生活水平的改善，它的發(fā)病率不斷提高。2023世界肥胖圖譜（The World Obesity Atlas 2023）顯示，如果不采取任何行動，那么到2035年，全球超重和肥胖人口將會超過40億。肥胖會導(dǎo)致胰島素抵抗、高血壓和血脂異常，增加多種疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，包括糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、癌癥等，并縮短預(yù)期壽命。司美格魯肽減重適應(yīng)癥的獲批，為需要藥物輔助的肥胖患者帶來更多治療選擇。

除了降糖、減重作用顯著外，司美格魯肽在治療其他健康問題和更多疾病方面的潛在影響，正在引起不同醫(yī)療保健領(lǐng)域的關(guān)注。作為一種新型長效GLP-1受體激動劑，司美格魯肽的發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究的一個(gè)重要篇章，它體現(xiàn)了對人體內(nèi)天然激素機(jī)制的深入理解和應(yīng)用，并開辟了值得期待的研究領(lǐng)域，成為產(chǎn)業(yè)關(guān)注焦點(diǎn)。

而針對GLP-1相關(guān)機(jī)理的研究探索，有望在未來成為治療多種疾病的新手段。知名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》曾公布GLP-1激動劑獲選為2023年度科學(xué)突破，并表示這標(biāo)志著在對抗肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的長期斗爭中的重要里程碑。展望未來，我們期待著更多深入研究，以揭示此類藥物在更多領(lǐng)域中的潛在價(jià)值。

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[5] FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014. Retrieved June 4, 2021, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014

[6] How one scientist’s determination made Novo Nordisk an obesity-drug powerhouse. Retrieved October 17, 2023, from https://www.statnews.com/2023/10/17/lotte-knudsen-novo-nordisk-obesity-drug-liraglutide-ozempic-wegovy/

[7] Weight-loss-drug pioneer: this biochemist finally gained recognition for her work. Retrieved Dec 13, 2023, from https://www.nature.com/articles/d41586-023-03927-1