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心臟病風(fēng)險新指標(biāo)

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年11月25日 15:40

一種名為神經(jīng)酰胺的脂質(zhì)或許可以比膽固醇更有效、準(zhǔn)確地預(yù)測心血管疾病。醫(yī)生和制藥公司正逐漸認(rèn)識到它們的潛力。

5.1

65歲的斯蒂芬妮 · 布蘭德曼（Stephanie Blendermann）完全有理由擔(dān)憂自己患上心臟病。她的姐妹里有3個在40多歲或50歲出頭時因心臟病發(fā)作而去世，她的父親也需要做搭橋手術(shù)繞過阻塞的動脈。此外，她還患有一種自身免疫性疾病，它會導(dǎo)致慢性炎癥、增加患心血管疾病的風(fēng)險。這位生活在美國明尼蘇達(dá)州普賴爾湖市的房地產(chǎn)經(jīng)紀(jì)人說：“我的病歷十分‘有趣’?！?br>

然而，布蘭德曼的常規(guī)檢查結(jié)果沒有什么異常。在體檢時，她的低密度脂蛋白（LDL）也就是所謂的“壞”膽固醇的水平在每升1克的正常值臨界點(diǎn)附近徘徊，而她的總膽固醇水平（包括“好”膽固醇和“壞”膽固醇）一直保持在推薦范圍內(nèi)。她說：“我以為我一切都好?！?/p>

然而，由于不清楚布蘭德曼的患病風(fēng)險，2021年底，她的醫(yī)生決定將她轉(zhuǎn)介給妙佑醫(yī)療國際的心臟病專家弗拉德 · 瓦西里（Vlad Vasile）。為了確定她對動脈粥樣硬化的易感性，瓦西里為她開了個她從未聽說過的物質(zhì)檢測項目：一種名為神經(jīng)酰胺的脂質(zhì)。長期以來，這種物質(zhì)一直受到人們的忽視，但如今正逐漸成為心臟病風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)（如低密度脂蛋白膽固醇）的有力替代物。布蘭德曼的檢測評分中等偏高，這表明與評分低的人相比，她遭遇心臟病發(fā)作等心血管事件的可能性要高出兩倍多?！斑@讓我們大吃一驚，”她說，“神經(jīng)酰胺讓我知道了更確切、詳細(xì)的情況。”她開始服用降膽固醇藥物，并徹底改變了飲食和鍛煉習(xí)慣。

醫(yī)生和制藥公司也開始積極對待神經(jīng)酰胺帶來的醫(yī)學(xué)可能性。在美國，神經(jīng)酰胺血液檢測只在妙佑醫(yī)療國際進(jìn)行，只有數(shù)千人接受過這項檢測，布蘭德曼是其中一員。但2023年晚些時候，實驗室檢測巨頭奎斯特診療公司也將開始提供這項分析，這有可能使更多患者有機(jī)會接受檢測。

專門設(shè)計用于降低神經(jīng)酰胺水平的首批藥物也即將問世，至少有兩家公司都希望在明年左右開始臨床試驗。研究人員正在完善對于這些分子的認(rèn)識：它們只占人體體內(nèi)脂質(zhì)的不到1%，如何能對我們的生理產(chǎn)生如此強(qiáng)大的影響？神經(jīng)酰胺對多種細(xì)胞功能都至關(guān)重要。然而，大量研究還表明，這些分子的高水平與心臟病、糖尿病和脂肪肝等疾病有關(guān)，這意味著，它們也可能引發(fā)災(zāi)難。

“有壓倒性證據(jù)表明神經(jīng)酰胺是代謝功能障礙的主要驅(qū)動因素?！钡每怂_斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的生理學(xué)家菲利普 · 舍雷爾（Philipp Scherer）說。妙佑醫(yī)療國際的心血管實驗室醫(yī)學(xué)聯(lián)席主任杰夫 · 米烏森（Jeff Meeusen）表示，這使得它們在評估患者患上某些慢性疾病的概率時很有價值，而且是“預(yù)測心血管疾病風(fēng)險的極佳指標(biāo)”。

然而，醫(yī)學(xué)界尚未接受神經(jīng)酰胺。在這種情況下，心臟病專家將不得不接受一種陌生的檢測，并學(xué)會如何將新檢測的結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險因素的結(jié)果放在一起解釋。同時，在患者開始服用降神經(jīng)酰胺藥物之前，研發(fā)者需要證明，干擾對身體至關(guān)重要的化合物利大于弊。

石溪大學(xué)的脂質(zhì)學(xué)家優(yōu)素福 · 漢努恩（Yusuf Hannun）說，直到30多年前，神經(jīng)酰胺“還完全不為人關(guān)注”。少數(shù)對這種分子有所思考的研究人員認(rèn)為，這種遍布人體全身的分子在代謝上是惰性的。1993年，漢努恩和他的同事們進(jìn)行了一項研究，它是首批幫助改變這一看法的研究之一。

當(dāng)時，研究人員想要找出特定的免疫系統(tǒng)分子如何促使惡性細(xì)胞自殺，從而防止癌癥。他們發(fā)現(xiàn)這種分子是通過神經(jīng)酰胺起作用的，這表明該種脂質(zhì)對于細(xì)胞內(nèi)的信息傳遞非常重要。不久之后，一種名為液相色譜法-質(zhì)譜聯(lián)用的新技術(shù)徹底改變了脂質(zhì)的研究。這種技術(shù)可以對復(fù)雜的分子混合物進(jìn)行分類，它揭示了細(xì)胞中含有多種神經(jīng)酰胺（哺乳動物擁有200多種）。自那時起，科學(xué)家們就一直試圖梳理出這些分子的功能。

5.2

這張皮膚細(xì)胞圖像中的氣泡富含神經(jīng)酰胺。脂質(zhì)有助于保持皮膚外層的完整性——這就是為什么護(hù)膚霜的成分包含神經(jīng)酰胺

弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)的生物化學(xué)家阿什利 · 考沃特（Ashley Cowart）說，脂質(zhì)在皮膚中至關(guān)重要，皮膚中“有著非常多樣化的神經(jīng)酰胺種類”。在那里，它們有助于維持一層堅實的保護(hù)層——正因如此，護(hù)膚霜制造商才會在他們的產(chǎn)品中加入合成神經(jīng)酰胺或是提取自天然來源的神經(jīng)酰胺。在皮膚和身體的其他部位，細(xì)胞會結(jié)合不同類型的神經(jīng)酰胺，以微調(diào)它們的外膜流動性，從而影響細(xì)胞的運(yùn)動、分裂和通信等功能。神經(jīng)酰胺還可以作為其他脂質(zhì)合成的原料?？傊捍穆茖W(xué)研究所脂質(zhì)生物化學(xué)家托尼 · 福特曼（Tony Futerman）說：“沒有神經(jīng)酰胺，我們就無法生存。”

但研究人員發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺也可能反過來傷害我們。它們有可能滲入血管內(nèi)壁，引入低密度脂蛋白膽固醇顆粒，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化。它們可以抑制一氧化氮的產(chǎn)生，而一氧化氮是一種能夠放松動脈壁、幫助保持血管暢通的化學(xué)信使。一些神經(jīng)酰胺似乎會促進(jìn)胰島素抵抗，這是2型糖尿病和其他疾病的糖代謝缺陷特征。這些分子還會減少線粒體產(chǎn)生的能量，線粒體是細(xì)胞的細(xì)胞器，為細(xì)胞提供化學(xué)燃料。而神經(jīng)酰胺引發(fā)的細(xì)胞自殺雖然可以預(yù)防癌癥，但也可能損害心臟等器官內(nèi)的健康組織。

全能分子

神經(jīng)酰胺可能會增加患病的風(fēng)險，但是當(dāng)它們處于正常水平時，它們在人體中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，比如：密封外層皮膚、觸發(fā)細(xì)胞自殺、控制細(xì)胞膜的流動性、刺激內(nèi)部細(xì)胞再循環(huán)、為復(fù)合脂質(zhì)的合成提供底物。

為什么神經(jīng)酰胺有時會變“壞”？有些是天生如此。神經(jīng)酰胺的特性取決于其酰基尾的大小，?；彩窃摲肿拥囊徊糠?，可能包含12個到26個甚至更多的碳原子。“?；湹拈L度對細(xì)胞生理機(jī)能和細(xì)胞病理生理機(jī)能極為重要?！备Ｌ芈f。總體而言，具有長?；叉湹纳窠?jīng)酰胺更具破壞性，而某些具有16個、18個或24個碳原子的尾鏈可能是最危險的，但原因尚不清楚。

當(dāng)我們的身體產(chǎn)生過多神經(jīng)酰胺時，它們也可能變得有害。我們通過分解攝入的脂肪來產(chǎn)生脂肪酸，其中一部分會被轉(zhuǎn)移到產(chǎn)生神經(jīng)酰胺的途徑中。我們的細(xì)胞通常只制造少量神經(jīng)酰胺。然而，當(dāng)我們的飲食中含有過多脂肪時，神經(jīng)酰胺的合成量會激增。舍雷爾說，對于超量的脂肪而言，神經(jīng)酰胺途徑是一種溢出途徑。

這種與飲食的聯(lián)系很可能解釋了為什么神經(jīng)酰胺會在許多與飲食相關(guān)的代謝條件下激增。例如，使用液相色譜法-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的研究人員在肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和數(shù)種類型的心血管疾?。ò▌用}粥樣硬化、心力衰竭和中風(fēng)）患者中發(fā)現(xiàn)特定神經(jīng)酰胺水平升高。嚙齒動物研究表明，神經(jīng)酰胺也許不僅僅是“旁觀者”。使用化學(xué)療法或基因操作來降低神經(jīng)酰胺水平可以保護(hù)動物免受許多疾病的傷害。

對此，一些研究人員仍然不信服。福特曼表示：“在我看來，我們還不知道它們是原因還是結(jié)果?！钡仟q他大學(xué)的生理學(xué)家斯科特 · 薩默斯（Scott Summers）已經(jīng)研究神經(jīng)酰胺20多年了，他是接受神經(jīng)酰胺對健康影響的研究者之一?！皩ξ覀儊碚f，數(shù)據(jù)已經(jīng)非常清楚了：這些就是非常重要的分子。”

研究人員繼續(xù)深入挖掘神經(jīng)酰胺的生物學(xué)特性，但他們也將脂質(zhì)視為有潛在價值的生物標(biāo)志物，可以用來評估患者患心臟病的風(fēng)險。評估這種風(fēng)險的傳統(tǒng)因素包括年齡、性別、患者是否吸煙或患有糖尿病，以及低密度脂蛋白膽固醇等脂質(zhì)的實驗室測量值。然而，這些指標(biāo)并不能將所有處于危險中的人都標(biāo)示出來。事實上，大約有15%的心臟病患者身上根本沒有標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險因素。

神經(jīng)酰胺也許可以填補(bǔ)這個空白。在2016年的一項研究中，卓拉生物科學(xué)公司和坦佩雷大學(xué)的臨床藥理學(xué)家雷約 · 拉克索寧（Reijo Laaksonen）與同事們一同分析了心臟病患者的膽固醇和神經(jīng)酰胺水平。血液中的神經(jīng)酰胺準(zhǔn)確地預(yù)測了這些人是否會死于心臟病發(fā)作。例如，一種尾鏈具有16個碳原子的神經(jīng)酰胺在死亡患者體內(nèi)的豐度比在存活患者體內(nèi)高出17%。與之形成對比的是，低密度脂蛋白膽固醇無法提供任何信息——科學(xué)家們報告稱，在沒有心臟病發(fā)作的人群中，這種膽固醇的水平更高。拉克索寧及其同事和其他研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺水平能夠揭示一般人群的心血管風(fēng)險。拉克索寧說，總的來說，對超過10萬人的研究證實了神經(jīng)酰胺檢測的預(yù)測能力?！胺浅９降卣f，神經(jīng)酰胺檢測是針對心血管事件最好的、基于脂質(zhì)的風(fēng)險標(biāo)志物?！弊坷疽呀?jīng)將它的神經(jīng)酰胺評分算法授權(quán)給了妙佑醫(yī)療國際和奎斯特公司。

米烏森說，他和妙佑醫(yī)療國際的同事們通常對新型醫(yī)學(xué)檢測持謹(jǐn)慎態(tài)度，但神經(jīng)酰胺檢測的證據(jù)足夠令人信服，因此他們從2016年便開始向患者提供此類檢測。此外，有研究表明神經(jīng)酰胺與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，這也影響了該研究團(tuán)隊的結(jié)論。“與膽固醇相比，神經(jīng)酰胺更直接地參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展?！泵诪跎f。

盡管有這些優(yōu)勢，神經(jīng)酰胺檢測仍然受到限制。米烏森說，妙佑醫(yī)療國際每月大約進(jìn)行1 000次這種分析，大部分都源自內(nèi)部請求。與之形成對比的是，該診所每天做的標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)面板檢測要多出幾倍。

不過，其他供應(yīng)商也開始提供神經(jīng)酰胺檢測了。例如，拉克索寧表示，芬蘭的大多數(shù)私人診所和約一半的公立醫(yī)院都提供這種檢測。此外，奎斯特公司即將進(jìn)入市場，此舉也將進(jìn)一步增加該檢測的可用性。

奎斯特下屬心血管代謝及內(nèi)分泌特許經(jīng)營公司的醫(yī)療總監(jiān)馬克 · 佩恩（Marc Penn）說，該公司之所以決定提供神經(jīng)酰胺檢測，是因為它們本質(zhì)上是一種三合一的檢測。對于如今的大多數(shù)患者，醫(yī)生會通過分別檢測脂質(zhì)、血糖和炎癥來評估他們患心臟病和糖尿病等疾病的風(fēng)險，從而拼湊出一個片段化的畫像。但是，測量神經(jīng)酰胺可以全面地評估患者患代謝性疾病的風(fēng)險，因為上述這三個因素都會影響神經(jīng)酰胺的水平。

沒有人指望神經(jīng)酰胺檢測取代標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)面板檢測。神經(jīng)酰胺檢測操作起來更為復(fù)雜，因為它需要質(zhì)譜技術(shù)，而這在大多數(shù)臨床實驗室是無法做到的。同時，它的價格也是標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)面板檢測的10倍左右，妙佑醫(yī)療國際的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)大約是100美元。此外，即使這些檢測變得更容易獲取，有多少執(zhí)業(yè)心臟病醫(yī)生會選擇這些檢測仍有待觀察。

5.3

目前，從患者身上抽血做檢測時，一般不會檢測血液中的神經(jīng)酰胺水平，但隨著研究強(qiáng)調(diào)這些脂質(zhì)在揭示心臟病和代謝性疾病易感性方面的作用，這種情況可能會發(fā)生改變

杜克健康中心的預(yù)防心臟病專家內(nèi)哈 · 帕吉迪帕蒂（Neha Pagidipati）說，她對這個想法持開放態(tài)度：“額外的測量方法有助于了解誰有患心血管疾病的風(fēng)險?！比欢硎?，雖然她的一位患者曾問起神經(jīng)酰胺檢測，但她從來沒有開過這項檢測，并且仍對其臨床價值存有疑慮?！拔倚枰宄亓私馊绾卫眠@些信息來為我的患者提供建議?！?/p>

薩默斯擔(dān)心，某些基于神經(jīng)酰胺檢測結(jié)果的建議可能適得其反。研究人員注意到，在患者改善飲食、多運(yùn)動或服用降膽固醇藥物（如他汀類藥物）后，血液中的神經(jīng)酰胺水平往往會下降。薩默斯說，推薦患者運(yùn)動多半是沒問題的，但是他汀類藥物可能只是讓神經(jīng)酰胺留在肝臟里，它們會在肝臟中造成很大的損害?，F(xiàn)在缺少的是臨床試驗數(shù)據(jù)，研究人員需要檢測諸如調(diào)節(jié)飲食和降脂治療等干預(yù)措施，以確定它們是否不僅能降低神經(jīng)酰胺水平，還能改善患者的健康狀況。

2020年，拉克索寧和同事們發(fā)起了第一項試圖解決這個問題的試驗。研究人員正在尋找2 000名神經(jīng)酰胺和其他三種心血管風(fēng)險生物標(biāo)志物水平較高的心臟病患者。其中，一半的患者將參加一個強(qiáng)化項目，每年接受兩次關(guān)于飲食和鍛煉的指導(dǎo)課程，并通過智能手機(jī)應(yīng)用程序頻繁獲得建議。他們還將獲得針對降血糖和降脂藥物的個性化建議。另一半患者將接受醫(yī)生的常規(guī)護(hù)理。研究人員計劃對參與者進(jìn)行3年的跟蹤隨訪，測量他們的心血管事件發(fā)生率，以確定更積極的方法是否能在降低神經(jīng)酰胺水平之余提供疾病保護(hù)。

雖然飲食和鍛煉可能降低神經(jīng)酰胺水平，但某些研究人員已經(jīng)在尋求更直接的方法：通過藥物破壞神經(jīng)酰胺的合成或是分解神經(jīng)酰胺分子。迄今為止，由于種種原因，大型制藥公司開發(fā)此類藥物的努力一直受挫。例如，在21世紀(jì)10年代初，禮來公司的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種阻斷絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）的化合物，而SPT是催化神經(jīng)酰胺合成的第一步。這些分子使嚙齒動物體內(nèi)的神經(jīng)酰胺水平降低了60%到80%。但是它們也導(dǎo)致動物的腸道內(nèi)壁脫落，令該公司中止了進(jìn)一步的開發(fā)。

舍雷爾說，生物技術(shù)公司正在接手大型制藥公司未完成的工作。2016年，薩默斯與他人共同創(chuàng)立了半人馬座治療公司，該公司已研制出一種抑制二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶-1（DES1）的分子，DES1是催化神經(jīng)酰胺合成最后一步的酶。薩默斯表示，阻斷這種酶可能比針對SPT更安全，他指出，他的團(tuán)隊刪除了嚙齒動物體內(nèi)的DES1基因，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。半人馬座公司的首席科學(xué)官杰里米 · 布利策（Jeremy Blitzer）表示，該公司目前正在收集美國食品藥品管理局要求批準(zhǔn)臨床試驗所需的動物安全數(shù)據(jù)。他不愿對試驗的開始時間給出推測，但稱：“我們只需走過一段短暫的道路，就可對人類進(jìn)行首次劑量測試?！?/p>

另一家生物技術(shù)公司阿斯拉艮正在研究另一種能分解神經(jīng)酰胺的化合物，并計劃在一年內(nèi)開始臨床試驗。該公司打算對一種罕見且通常致命的代謝疾病法伯病的患者進(jìn)行這種藥物的檢測。法伯病會導(dǎo)致神經(jīng)酰胺水平異常升高。

其他研究人員正在尋求降低神經(jīng)酰胺濃度的不同策略，但他們的研究工作還處于早期階段。耶拿大學(xué)的心臟病學(xué)家克里斯蒂安 · 舒爾茨（Christian Schulze）和他的同事們正在嘗試復(fù)制一種名為多球殼菌素的藥物的作用，多球殼菌素可以顯著降低小鼠體內(nèi)的神經(jīng)酰胺水平，保護(hù)它們免受心力衰竭，減緩動脈粥樣硬化，并提高胰島素敏感性。問題在于，多球殼菌素（它是從真菌中分離出來的）會抑制免疫系統(tǒng)，這使得它曾一度成為針對器官移植排異反應(yīng)的潛在治療手段。舒爾茨說：“這種藥的副作用就是我們開發(fā)它的目的?！钡敲庖咭种茣黾痈腥镜目赡苄?。

舒爾茨和他的同事們利用多球殼菌素活性位點(diǎn)的晶體結(jié)構(gòu)作為模板，開發(fā)了幾種似乎能在不破壞免疫力的情況下觸發(fā)相同益處的分子。他們已經(jīng)在細(xì)胞中檢測了這些化合物，并計劃進(jìn)行嚙齒動物研究。拉克索寧和他同事們的研究也已經(jīng)步入了大致相同的階段。他們的目標(biāo)是用短干擾RNA降低神經(jīng)酰胺的水平——短干擾RNA可以降低神經(jīng)酰胺合成所需的特定蛋白質(zhì)的水平。

這些努力是否能夠帶來實用的抗神經(jīng)酰胺藥物還有待觀察。但是像布蘭德曼這樣的患者已經(jīng)從神經(jīng)酰胺作風(fēng)險標(biāo)記物的本領(lǐng)中獲益了。在收到檢測結(jié)果后，她開始加大運(yùn)動量、多吃綠色蔬菜和魚肉、雞肉等瘦肉?！斑@對我來說是個重大的轉(zhuǎn)變。我是在一個以肉和土豆為主食的家庭長大的?！彼f。一年后，她的神經(jīng)酰胺指數(shù)從8降到了1，是第二低的風(fēng)險水平。她的其他脂質(zhì)，包括低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇，也有所改善。她將這一轉(zhuǎn)變歸功于神經(jīng)酰胺檢測，是它讓她意識到“我必須得忙起來，把這件事做好”。

資料來源 Science

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本文作者米奇·萊斯利（Mitch Leslie）是一位科普作家，主要寫作領(lǐng)域是細(xì)胞生物學(xué)和免疫學(xué)。