作者：師春煥

來源：醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）是一類新型降糖藥。我國目前已上市的GLP-1RA有司美格魯肽、度拉糖肽、洛塞那肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、貝那魯肽，這些藥品在臨床中如何使用呢？我們一起學(xué)習(xí)一下。一、種類和藥物性質(zhì)周制劑包括司美格魯肽、度拉糖肽、洛塞那肽和艾塞那肽微球，日制劑包括利拉魯肽和利司那肽。還有每天2次注射的艾塞那肽和每天3次注射的貝那魯肽。注：BMI-身體質(zhì)量指數(shù)；T2DM-2型糖尿病二、批準(zhǔn)適應(yīng)癥1、國內(nèi)8種GLP-1RA均批準(zhǔn)為：單用/聯(lián)用二甲雙胍、磺酰脲類口服降糖藥療效不佳的成人T2DM患者的血糖控制。其中利拉魯肽和司美格魯肽注射液還被批準(zhǔn)用于降低伴有心血管疾病的成人T2DM患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)。利拉魯肽和貝那魯肽用于肥胖或超重適應(yīng)證的上市許可申請(qǐng)分別于2023年3月和7月，收到國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥品注冊(cè)證書》[1,2]。2024年1月司美格魯肽口服制劑收到國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥品注冊(cè)證書》[3]，用于治療2型糖尿病。2、國外除T2DM外，還用于其他領(lǐng)域。利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽注射液：在美國被批準(zhǔn)用于降低伴發(fā)心血管疾病的成人2型糖尿病患者的心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。利拉魯肽注射液（3.0mg）和司美格魯肽注射液（2.4mg）在美國被批準(zhǔn)用于成人體質(zhì)量管理，主要適用于BMI≥30kg/m2的患者，或是BMI≥27kg/m2同時(shí)伴有并發(fā)癥的患者。利拉魯肽注射液（3.0mg）是全球第1個(gè)被美國FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)用于減重的GLP-1RA。三、藥理作用部分GLP-1RA除降糖之外還有其他藥理作用：1、減重作用GLP-1RA類藥物均可不同程度地減輕患者體質(zhì)量，但現(xiàn)階段，只有部分藥品獲批了減肥治療的適應(yīng)證。參照美國糖尿病協(xié)會(huì)發(fā)表的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)2024版》[5]推薦，利拉魯肽和司美格魯肽用于減重時(shí)的劑量比降糖更大。2、心血管保護(hù)作用目前證據(jù)表明，利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽均具有心血管保護(hù)作用。3、腎臟保護(hù)作用目前證據(jù)表明度拉糖肽、司美格魯肽及利拉魯肽均顯示了良好的臟保護(hù)作用，可作為伴腎功能損害的T2DM患者的降糖藥物。4、T2DM合并非酒精性脂肪性肝病治療作用目前證據(jù)表明，利拉魯肽、司美格魯肽被證實(shí)對(duì)治療脂肪肝有效，可減緩纖維化進(jìn)程，且降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。5、多囊卵巢綜合征（PCOS）治療作用在GLP-1RAs治療PCOS的研究中，目前主要集中于短效艾塞那肽和長效利拉魯肽。相較于單用二甲雙胍，聯(lián)合使用艾塞那肽或者利拉魯肽后，PCOS患者自然妊娠數(shù)量、月經(jīng)周期的頻率和規(guī)律性以及體外受精妊娠率均明顯改善。四、用法用量及儲(chǔ)存條件注：口服司美格魯肽未在美國獲批
五、GLP-1RA禁用或慎用的患者[6]1、以下患者禁用：（1）對(duì)該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者；（2）糖尿病酮癥酸中毒患者；（3）有甲狀腺髓樣癌病史或家族史的患者；（4）多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型患者；（5）確診或疑似胰腺炎的患者；（6）計(jì)劃懷孕的孕齡期女性，妊娠及哺乳期女性；（7）伴有消耗性疾病（如結(jié)核、腫瘤等）者。2、以下患者慎用：（1）合并炎癥性腸病、糖尿病胃輕癱的患者；（2）有胰腺炎病史或高風(fēng)險(xiǎn)的患者；（3）紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者；（4）18歲以下的T2DM患者。我國尚未批準(zhǔn)任何GLP-1RA用于治療18歲以下兒童T2DM患者，美國食品藥品監(jiān)督管理局2019年批準(zhǔn)利拉魯肽用于治療10歲及以上的兒童和青少年T2DM患者。六、肝腎功能不全的患者用藥七、兒童及青少年、妊娠或哺乳期婦女用藥[4,7]八、不良反應(yīng)及處理措施胃腸道反應(yīng)是最主要的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐及腹瀉等，多為輕、中度且為一過性，多數(shù)患者可以耐受。建議從小劑量起始，逐漸加量，不耐受者應(yīng)停藥并及時(shí)更改為其他治療方案。其他常見的不良反應(yīng)包括頭暈頭痛、心率加快、鼻咽炎等，臨床上也需要注意。使用GLP-1RA曾有報(bào)告嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫），如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)停用本品，立即給予標(biāo)準(zhǔn)治療，并監(jiān)測患者直至體征和癥狀消退。切勿用于既往對(duì)本藥物過敏的患者。司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽與人天然GLP-1有較高的同源性，較少發(fā)生。臨床上偶有與GLP-1RA治療相關(guān)的急性胰腺炎的病例報(bào)告，但大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及其Meta分析顯示：與安慰劑相比，GLP-1RA治療未增加急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。出于安全性考慮，有胰腺炎病史或高風(fēng)險(xiǎn)的患者使用GLP-1RA時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，正在接受GLP-1RA治療的患者如出現(xiàn)急性胰腺炎，應(yīng)立即停藥，其他按照急性胰腺炎的治療原則進(jìn)行及時(shí)救治。參考文獻(xiàn)：[1]2023年07月27日國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品批準(zhǔn)證明文件送達(dá) https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230727153244168.html[2]2023年03月31日國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品批準(zhǔn)證明文件送達(dá)信息發(fā)布 https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230331132332108.html[3]2024年1月26日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品批準(zhǔn)證明文件送達(dá)信息 https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240126151815151.html[4]廣東省藥學(xué)會(huì)專家組, 胰高血糖素樣肽‐1 受體激動(dòng)劑（GLP‐1RA）臨床應(yīng)用醫(yī)藥專家共識(shí)[5]American Diabetes Association Professional Practice Committee.9.Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes—2024.Diabetes Care 2024;47(Supplement_1):S158–S178.[6]《基層應(yīng)用胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑治療2型糖尿病的指導(dǎo)建議》專家組,朱大龍,母義明.基層應(yīng)用胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑治療2型糖尿病的指導(dǎo)建議[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2023.[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 胰高糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑用于治療2型糖尿病的臨床專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2020, 59(11):836-846.[8]Liu Y, Tian Q, Yang J, et al. No pancreatic safety concern following glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapies : A pooled analysis of cardiovascular outcome trials [J]. Diabetes Metab Res Rev, 2018,34(8):e3061

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