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2024 EASD熱點，張俊清教授、李啟富教授現(xiàn)場解讀。

我國糖尿病患者基數(shù)龐大，且患者整體血糖控制不佳[1]。糖化血紅蛋白（HbA1c）一直被認為是評估血糖的金標準[2]。然而，HbA1c難以反映患者血糖波動特點及低血糖風(fēng)險，且具有延遲性[3]。隨著連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）技術(shù)的進步，2020年美國糖尿病協(xié)會（ADA）指南引入3.9~10.0mmol/L的目標范圍內(nèi)時間（TIR）作為短期血糖治療的直觀和關(guān)鍵參數(shù)[4]。此后，TIR得到了越來越多的指南共識的推薦，在2型糖尿病（T2DM）的血糖管理中發(fā)揮的作用越發(fā)重要。

2024年9月9日～13日，2024年第60屆歐洲糖尿病研究協(xié)會年會（EASD）在西班牙馬德里盛大召開，在這場薈萃全球內(nèi)分泌專家學(xué)者的學(xué)術(shù)盛會上，多項關(guān)于TIR的相關(guān)研究相繼發(fā)布，醫(yī)學(xué)界特邀北京大學(xué)第一醫(yī)院張俊清教授、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李啟富教授對熱點研究進行分享，并從TIR出發(fā)，探尋T2DM血糖優(yōu)化管理策略。

CGM多項研究亮相EASD，為T2DM血糖管理打開新思路

眾所周知，TIR有狹義和廣義之分，狹義TIR是指24h內(nèi)葡萄糖水平落在目標范圍內(nèi)的時間百分比或時間長度；廣義TIR是指葡萄糖處于不同范圍內(nèi)的時間，包括TIR、葡萄糖高于目標范圍時間內(nèi)（TAR）和葡萄糖低于目標范圍內(nèi)時間（TBR），這為低血糖或高血糖的頻率和持續(xù)時間是否隨著時間的推移而改善提供了有價值的信息，有助于反映低、高血糖事件緊急性，并指導(dǎo)臨床決策[5]。在本次會議期間，張俊清教授、李啟富教授重點分享了兩項研究，為臨床醫(yī)生TIR監(jiān)測方面帶來新思考。

研究1：TIR與糖尿病足潰瘍的閉合時間密切相關(guān)[6]

研究方法

這是一項單中心、觀察性、前瞻性研究，納入了德克薩斯大學(xué)糖尿病傷口分類系統(tǒng)I-II級（a-c期）糖尿病足潰瘍的T2DM患者。受試者使用CGM設(shè)備，直到潰瘍閉合。

研究結(jié)果

納入36例患者（平均年齡：67.9±6.7歲；男：72.3%；胰島素使用者：58.3%；HbA1c：6.82±1.4%；腎小球濾過率：67.0±26.4 ml/min/m2）。潰瘍的特征如下：直徑：3.70±2.89cm2；感染：33%；潰瘍直徑縮小50%所需時間：23.2±21.6天，潰瘍完全閉合所需時間：29.7±17.5天。潰瘍完全閉合天數(shù)與TIR呈負相關(guān)（-0.483，p=0.005），與TAR（0.383，p=0.030）和葡萄糖管理指標（GMI）（0.349，p=0.049）呈直接相關(guān)。

當根據(jù)TIR（TIR>70% vs. TIR<70%）對患者進行比較時發(fā)現(xiàn)，TIR<70%的患者需要更長的時間才能實現(xiàn)潰瘍直徑減少50%（34.2±8.2 vs. 17.4±3.4天，p=0.03）以及潰瘍完全關(guān)閉（43.7±15.9 vs. 22.9±4.7天，p=0.01）。這一結(jié)果不能歸因于潰瘍面積、缺血或感染的初始差異，因為兩組在這些變量上沒有基線差異。4例患者潰瘍復(fù)發(fā)，TIR均<70%。

研究結(jié)論

CGM評估的TIR與潰瘍創(chuàng)面閉合直接相關(guān)，至少在足部潰瘍的早期階段如此。

張俊清教授點評

T2DM患者如果血糖未得到良好的控制，糖尿病足潰瘍閉合的時間可能更長。在該研究中，通過CGM可幫助臨床醫(yī)生更好的了解血糖水平與糖尿病足潰瘍閉合之間的關(guān)系。CGM也可在臨床管理中合理選擇降糖藥物，從而實現(xiàn)更好的血糖控制，減少血糖波動，實現(xiàn)更好的TIR和TAR，提供有價值的信息。

研究2：TAR（而非TBR）與老年T2DM患者死亡率相關(guān)[7]

研究方法

HYPOAGE是一項前瞻性多中心研究，納入146名年齡≥75歲，接受胰島素治療，病程至少1年、胰島素治療至少6個月的老年T2MD患者。所有患者均進行連續(xù)28天的動態(tài)盲法CGM監(jiān)測。所有參與者都進行了老年和糖尿病評估。采用多變量logistic回歸來確定與TAR 2級（葡萄糖濃度>250mg/dL）>10%相關(guān)的因素。使用Kaplan-Meier方法估計1年死亡的累積發(fā)生率。

研究結(jié)果

141例患者的平均年齡為81.5±5.3歲，男性56.7%，經(jīng)老年評估為復(fù)雜的比例為72.3%，健康的比例為27.7%。平均基線HbA1c為7.9±1.0%，43例患者TAR 2級>10%。與TAR2級≤10%的患者相比，這些患者年齡較大[83.5（5.7）vs.80.6（4.9）歲]，體重指數(shù)（BMI）較低[28.0（5.5）vs.31.3（6.1）kg/m2]，HbA1c較高[8.6（0.9）vs.7.6（0.9）%]，健康的老年狀態(tài)較少（14.0vs.33.7%）。

在多變量分析中，唯有TAR 2級>10%與HbA1c[OR：3.08，增加1%（1.72-5.50），p=0.0002]和BMI[OR：0.92（0.84-1.00），p=0.0496]顯著相關(guān)。

TAR 2級>10%[而非TBR（葡萄糖濃度<70mg/dL）>1%]與1年生存率呈負相關(guān)[HR：0.30（0.09-0.94），p=0.03]。

研究結(jié)論

在這項真實世界研究中，30%的老年T2DM患者高于糖尿病先進技術(shù)和治療（ATTD）2019共識推薦的TAR目標（2級<10%）。與TBR不同，TAR升高與死亡率顯著相關(guān)。因此，減少高血糖時間應(yīng)成為老年T2DM患者治療的優(yōu)先目標。

李啟富教授點評

既往對于T2DM患者，ATTD的TIR共識要求TIR＞70%[8]，對于老年或高危T2DM，考慮到低血糖會增加死亡和心血管事件，建議制定相對寬松的血糖控制目標[9]，要求TIR＞50%[8]。但是本研究則顯示，TAR（而非TBR）與老年T2DM患者死亡直接相關(guān)，提示臨床對老年T2DM患者仍有必要加強血糖管理。當然，這一結(jié)果并不能否定TIR、TBR在老年T2DM血糖管理中的價值。首先，研究的樣本量較小；其次，研究人群屬于高齡（年齡＞75歲），應(yīng)用胰島素治療的T2DM患者，提示在胰島素治療的高齡T2DM中，或許TAR更能反映其預(yù)后?？傊谌粘Ｔ\療中，我們不能僅關(guān)注TIR、TBR，對TAR同樣需要多加關(guān)注。

創(chuàng)新機制，增效減副，新型降糖藥成為T2DM治療新趨勢

對于兩項研究的共同啟示，李啟富教授一語道破，“這兩項研究充分證實了，無論是出于對并發(fā)癥的管理，還是改善患者預(yù)后，對于T2DM患者而言，降糖都是第一要務(wù)，而且要安全降糖。從現(xiàn)有藥物看，許多新型降糖藥都可達到這一要求，比如德谷胰島素利拉魯肽注射液?！睆埧∏褰淌谶M一步解釋道“德谷胰島素利拉魯肽注射液可以實現(xiàn)更好的血糖控制，更低的低血糖風(fēng)險?！?br>

德谷胰島素利拉魯肽注射液通過德谷胰島素、利拉魯肽雙組分作用于雙受體（胰島素受體和胰高糖素樣肽-1受體），發(fā)揮協(xié)同作用[10]。其中，德谷胰島素作用于肝臟、脂肪和骨骼肌等組織器官，有效控制空腹血糖（FPG）[10]。利拉魯肽作用于胰腺、大腦、胃腸道、肝臟和骨骼肌等組織器官，降低FPG和餐后血糖（PPG）[10]。德谷胰島素利拉魯肽注射液可針對T2DM的多重病理生理機制發(fā)揮作用，較單組分降糖效果更強、不良反應(yīng)更少[10]。

張俊清教授表示，“德谷胰島素利拉魯肽注射液既可以補充胰島素的不足，同時也可以更好地降低患者的PPG，也就是減少血糖波動，有助于提高TIR?！崩顔⒏唤淌趯Υ擞^點表示認同。在李啟富教授看來，“德谷胰島素利拉魯肽注射液通過機制互補，增效減副，在實現(xiàn)血糖控制的同時，降低了低血糖風(fēng)險，TIR比例更高?！?/p>

事實也正如二位教授所言。在DUAL VII研究中，治療104周后，德谷胰島素利拉魯肽注射液組TIR高達90.1%，顯著高于ATTD要求的70%[11]。在一項對DUAL V和DUAL VIII試驗進行的事后分析[12]中，與單獨使用基礎(chǔ)胰島素相比，德谷胰島素利拉魯肽注射液與T2DM患者TIR顯著增加相關(guān)。而且，與基礎(chǔ)胰島素相比，德谷胰島素利拉魯肽注射液從基線到研究結(jié)束時的TAR值降幅更大，在DUAL VIII中，這一差異還達到統(tǒng)計學(xué)意義（ETD：-5.12%，P=0.0009）。

適用廣，早控糖，新型降糖藥助力T2DM早達標、早獲益

臨床上，德谷胰島素利拉魯肽注射液適用于口服降糖藥治療血糖不達標患者的起始注射治療、其他注射類降糖藥治療的轉(zhuǎn)換治療、短期胰島素強化治療的轉(zhuǎn)換治療[9]，應(yīng)用場景廣泛。

在分享中，張俊清教授特別提到了德谷胰島素利拉魯肽注射液應(yīng)用的注意事項。張俊清教授指出，“臨床在應(yīng)用胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）時，可能會存在胃腸道不良反應(yīng)。德谷胰島素利拉魯肽注射液中利拉魯肽的起始劑量較小，且緩慢遞增，因此，胃腸道不良反應(yīng)低于利拉魯肽單藥治療[10]，不過盡管如此，這一問題仍應(yīng)該重視。臨床應(yīng)從小劑量起始，再逐漸增加劑量，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。對于老年T2DM患者，更簡化的治療方案有助于提升患者治療依從性，減少臨床惰性，有助于更好的實現(xiàn)血糖管理目標。德谷胰島素利拉魯肽注射液除了具備有效控制血糖、低血糖風(fēng)險小、胃腸道不良反應(yīng)少等特點，使用也較為簡單方便，較適宜老年T2DM患者使用?！?/p>

隨后，李啟富教授重點強調(diào)了德谷胰島素利拉魯肽注射液早期應(yīng)用的必要性。李啟富教授直言“對于T2DM患者的血糖達標，尤其是老年T2DM患者血糖達標，其實臨床醫(yī)生需要做的工作還有很多。比如，對于T2DM的患者教育需要加強。臨床上大多數(shù)的血糖不達標，主要都歸因于醫(yī)生的教育工作不到位。對于T2DM的管理，無論是在醫(yī)生中還是患者中，都要樹立“早期聯(lián)合、早期達標”的理念，聯(lián)合不同機制的降糖藥物，可能成為未來T2DM管理的重要方向。在聯(lián)合治療時，應(yīng)摒棄低血糖風(fēng)險大、多次注射治療的降糖藥物，優(yōu)先選擇德谷胰島素利拉魯肽注射液這一類治療更為便捷的藥物?！?br>

結(jié)語

TIR作為血糖控制新指標，能更直觀反映血糖波動及有效識別低血糖風(fēng)險，為T2DM患者血糖監(jiān)測與評估提供了新視角[13]。為實現(xiàn)更好的TIR、TAR目標，臨床應(yīng)優(yōu)選強效降糖、安全性佳、治療簡便的新型降糖藥，比如德谷胰島素利拉魯肽注射液。早期聯(lián)用、起始德谷胰島素利拉魯肽注射液，將助力T2DM患者取得更好的治療效果。

專家簡介

張俊清

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 醫(yī)學(xué)博士

美國哈佛大學(xué)Joslin糖尿病中心博士后
北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、研究生導(dǎo)師

●中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會常委

●中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝病學(xué)分會常委

●中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會糖尿病預(yù)防與控制專業(yè)委員會常委

●中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會體育運動與健康分會常委

●北京醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會副主任委員

●中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會老年內(nèi)分泌與代謝病分會常委

●中國女醫(yī)師協(xié)會糖尿病專業(yè)委員會常委兼秘書

●北京醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝學(xué)分會常務(wù)理事

●全國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會—慢病防治分會常委

●北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會老年醫(yī)學(xué)副主任委員
●《中國糖尿病雜志》、《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》、《國際糖尿病》等雜志編委。

專家簡介

李啟富，二級教授，博士生導(dǎo)師

●中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會常委

●中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝病學(xué)分會常委

●中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會糖尿病預(yù)防與控制專業(yè)委員會常委

●中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會體育運動與健康分會常委

●北京醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會副主任委員

●中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會老年內(nèi)分泌與代謝病分會常委

●中國女醫(yī)師協(xié)會糖尿病專業(yè)委員會常委兼秘書

●北京醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝學(xué)分會常務(wù)理事

●全國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會—慢病防治分會常委

●北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會老年醫(yī)學(xué)副主任委員
●《中國糖尿病雜志》、《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》、《國際糖尿病》等雜志編委。

參考文獻：

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“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場”

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