孕期葉酸補(bǔ)充顯著降低了神經(jīng)管畸形和先天性心臟病等出生缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，然而，由于從不同食物及膳食補(bǔ)充劑中攝入大量葉酸，部分孕婦經(jīng)常暴露于超過(guò)國(guó)際孕期推薦每日葉酸攝入量0.4mg，甚至達(dá)到了4mg/day的超高攝入量，一些國(guó)家也建議使用高劑量葉酸來(lái)降低早產(chǎn)、語(yǔ)言遲緩、大腦發(fā)育和其他缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。孕期高葉酸攝入對(duì)子代健康是否存在不良影響受到越來(lái)越多的關(guān)注。

已有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者的高葉酸水平可能和腫瘤發(fā)生有關(guān)，高葉酸濃度與腫瘤抑制基因p16、DNA修復(fù)基因MLH1和MGMT的高甲基化成正相關(guān)。也有研究表明，孕期過(guò)度補(bǔ)充葉酸可能通過(guò)降低葡萄糖耐量、升高基礎(chǔ)胰島素水平以及導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪細(xì)胞功能障礙和誘導(dǎo)甘油三酯代謝相關(guān)基因表達(dá)影響后代基礎(chǔ)代謝水平。還有研究發(fā)現(xiàn)，孕期高葉酸水平和出生后兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、自閉癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病、過(guò)敏或哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。這說(shuō)明孕期大量補(bǔ)充葉酸在胚胎器官發(fā)育中可能起著雙刃劍作用。

2024年9月10日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院趙健元教授團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院桂永浩教授團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際心血管權(quán)威期刊Cardiovascular Research發(fā)表了題為“Maternal folic acid over-supplementation impairs cardiac function in mice offspring by inhibiting SOD1 expression”的研究論文。該研究利用生化和分子生物學(xué)等手段深入研究孕期高葉酸通過(guò)相關(guān)基因甲基化調(diào)控心肌組織相關(guān)基因表達(dá)影響子代心臟功能的表型和機(jī)制，為臨床上孕期葉酸適量補(bǔ)充提供重要的理論依據(jù)。

作者先將8周齡的C57BL/6J孕鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和孕早期過(guò)度葉酸補(bǔ)充組(圖1)。采用超聲心動(dòng)圖評(píng)估后代心臟功能；通過(guò)組織學(xué)分析評(píng)估左心室心肌的纖維化情況；分別采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法、蛋白質(zhì)印跡法、實(shí)時(shí)定量PCR法和亞硫酸氫鹽測(cè)序法進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)、蛋白質(zhì)、RNA和DNA甲基化分析。作者發(fā)現(xiàn)，母體孕早期葉酸過(guò)度補(bǔ)充會(huì)損害后代心臟功能，降低后代左心室射血分?jǐn)?shù)。生化指標(biāo)和組織染色進(jìn)一步證實(shí)了母體葉酸過(guò)度補(bǔ)充對(duì)后代心臟組織的不良影響。結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)、RNA檢測(cè)和DNA甲基化分析，作者發(fā)現(xiàn)心功能相關(guān)關(guān)鍵基因在轉(zhuǎn)錄水平上受到抑制是由于DNA甲基化增加。其中，超氧化物歧化酶1 (SOD1)下調(diào)會(huì)導(dǎo)致小鼠心臟活性氧(ROS)水平升高。使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)抑制ROS的產(chǎn)生可挽救孕期葉酸過(guò)度補(bǔ)充導(dǎo)致的子代心臟功能損害。

圖1. 實(shí)驗(yàn)流程圖。從妊娠期0.5天到8.5天用含不同濃度葉酸(FA)飼料喂養(yǎng)，在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)相應(yīng)指標(biāo)

綜上，強(qiáng)制補(bǔ)充葉酸總體上改善了妊娠結(jié)局，但沒(méi)有上限劑量存在過(guò)度補(bǔ)充的風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到葉酸在細(xì)胞中的功能，這項(xiàng)針對(duì)小鼠的動(dòng)物研究表明，葉酸過(guò)度補(bǔ)充對(duì)心臟發(fā)育有害，即通過(guò)調(diào)控表觀遺傳來(lái)影響心臟相關(guān)基因的表達(dá)(圖2)。本研究為孕期過(guò)量葉酸暴露與后代心功能不良結(jié)局發(fā)生提供了相關(guān)證據(jù)，并為母體葉酸狀態(tài)與后代健康之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制找到了新的線索，為臨床上孕期葉酸適量補(bǔ)充及優(yōu)生優(yōu)育提供了重要的理論依據(jù)。

圖2. Graphical Abstract

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院的蔡科醫(yī)師、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院的王鳳副主任醫(yī)師和研究生石海群為本文共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院的趙健元教授、石彥助理研究員和兒科醫(yī)院桂永浩教授為共同通訊作者。

原文鏈接：

https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article/doi/10.1093/cvr/cvae203/7754343?searchresult=1

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