孕期葉酸補充顯著降低了神經(jīng)管畸形和先天性心臟病等出生缺陷的發(fā)生風險，然而，由于從不同食物及膳食補充劑中攝入大量葉酸，部分孕婦經(jīng)常暴露于超過國際孕期推薦每日葉酸攝入量0.4mg，甚至達到了4mg/day的超高攝入量，一些國家也建議使用高劑量葉酸來降低早產(chǎn)、語言遲緩、大腦發(fā)育和其他缺陷的風險。孕期高葉酸攝入對子代健康是否存在不良影響受到越來越多的關注。

已有研究發(fā)現(xiàn)，結直腸癌患者的高葉酸水平可能和腫瘤發(fā)生有關，高葉酸濃度與腫瘤抑制基因p16、DNA修復基因MLH1和MGMT的高甲基化成正相關。也有研究表明，孕期過度補充葉酸可能通過降低葡萄糖耐量、升高基礎胰島素水平以及導致內臟脂肪細胞功能障礙和誘導甘油三酯代謝相關基因表達影響后代基礎代謝水平。還有研究發(fā)現(xiàn)，孕期高葉酸水平和出生后兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤、自閉癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病、過敏或哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生風險升高有關。這說明孕期大量補充葉酸在胚胎器官發(fā)育中可能起著雙刃劍作用。

2024年9月10日，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院趙健元教授團隊與復旦大學附屬兒科醫(yī)院桂永浩教授團隊合作，在國際心血管權威期刊Cardiovascular Research發(fā)表了題為“Maternal folic acid over-supplementation impairs cardiac function in mice offspring by inhibiting SOD1 expression”的研究論文。該研究利用生化和分子生物學等手段深入研究孕期高葉酸通過相關基因甲基化調控心肌組織相關基因表達影響子代心臟功能的表型和機制，為臨床上孕期葉酸適量補充提供重要的理論依據(jù)。

作者先將8周齡的C57BL/6J孕鼠隨機分為對照組和孕早期過度葉酸補充組(圖1)。采用超聲心動圖評估后代心臟功能；通過組織學分析評估左心室心肌的纖維化情況；分別采用液相色譜-串聯(lián)質譜法、蛋白質印跡法、實時定量PCR法和亞硫酸氫鹽測序法進行蛋白質組學、蛋白質、RNA和DNA甲基化分析。作者發(fā)現(xiàn)，母體孕早期葉酸過度補充會損害后代心臟功能，降低后代左心室射血分數(shù)。生化指標和組織染色進一步證實了母體葉酸過度補充對后代心臟組織的不良影響。結合蛋白質組學、RNA檢測和DNA甲基化分析，作者發(fā)現(xiàn)心功能相關關鍵基因在轉錄水平上受到抑制是由于DNA甲基化增加。其中，超氧化物歧化酶1 (SOD1)下調會導致小鼠心臟活性氧(ROS)水平升高。使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)抑制ROS的產(chǎn)生可挽救孕期葉酸過度補充導致的子代心臟功能損害。

圖1. 實驗流程圖。從妊娠期0.5天到8.5天用含不同濃度葉酸(FA)飼料喂養(yǎng)，在不同時間點檢測相應指標

綜上，強制補充葉酸總體上改善了妊娠結局，但沒有上限劑量存在過度補充的風險。考慮到葉酸在細胞中的功能，這項針對小鼠的動物研究表明，葉酸過度補充對心臟發(fā)育有害，即通過調控表觀遺傳來影響心臟相關基因的表達(圖2)。本研究為孕期過量葉酸暴露與后代心功能不良結局發(fā)生提供了相關證據(jù)，并為母體葉酸狀態(tài)與后代健康之間的關聯(lián)機制找到了新的線索，為臨床上孕期葉酸適量補充及優(yōu)生優(yōu)育提供了重要的理論依據(jù)。

圖2. Graphical Abstract

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院的蔡科醫(yī)師、復旦大學附屬兒科醫(yī)院的王鳳副主任醫(yī)師和研究生石海群為本文共同第一作者，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院的趙健元教授、石彥助理研究員和兒科醫(yī)院桂永浩教授為共同通訊作者。

原文鏈接：

https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article/doi/10.1093/cvr/cvae203/7754343?searchresult=1

來源：論道心血管

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