近期，一款被譽為“不節(jié)食、不運動，輕輕松松減掉20斤”的“減肥神藥”——司美格魯肽，成為廣受關(guān)注的焦點。據(jù)稱，每周注射一次，就能快速實現(xiàn)減肥目標，且被宣稱為安全、無副作用。然而，我們需對司美格魯肽引起的潛在不良事件保持警惕。

被寄予厚望的司美格魯肽

2023年12月15日，《Science》雜志宣布胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA）榮膺2023年度科學突破（Science’s 2023 Breakthrough of the Year），標志著GLP-1 RA在抗擊糖尿病、肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的道路上取得了重大里程碑。

司美格魯肽是一種長效GLP-1RA類似物，其設(shè)計基于天然的人GLP-1。通過基因重組技術(shù)對天然的人GLP-1的結(jié)構(gòu)進行改造，司美格魯肽成功實現(xiàn)了對二肽基肽酶4（DPP-4）降解的抵抗，同時與白蛋白結(jié)合緊密，使其體內(nèi)半衰期顯著延長。這種創(chuàng)新設(shè)計使得司美格魯肽能夠每周僅需一次的給藥，同時保持高達94%的GLP-1氨基酸序列同源性，表現(xiàn)出較好的安全性。

在一項發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的臨床試驗中，研究者招募了1961例BMI＞30 kg/m2且沒有糖尿病的成年人。在試驗中，受試者分別接受了司美格魯膚和安慰劑，并輔以生活方式干預。經(jīng)過68周的觀察，司美格魯膚組的受試者體重平均減少了14.9%，而安慰劑組僅為2.4%?；谶@一研究結(jié)果，于2021年6月，F(xiàn)DA批準了司美格魯膚用于減肥。

目前，F(xiàn)DA已批準上市三款司美格魯肽產(chǎn)品，分別是皮下注射劑型的Ozempic和Wegovy，以及口服劑型的Rybelsus，詳見表1。這三款產(chǎn)品均獲得批準用于治療2型糖尿病。然而，Wegovy是唯一一款獲批作為低熱量飲食或加強運動的輔助手段，專門用于減肥的產(chǎn)品。其適應(yīng)證明確定義為兩大類人群：（1）成年人中體重指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2的肥胖患者；（2）伴有至少一種體重相關(guān)疾?。ㄈ绺哐獕骸?型糖尿病或高膽固醇血癥）的成年超重人群，其BMI在27~30 kg/m2之間。

表1、FDA批準上市的3款司美格魯肽產(chǎn)品及其對應(yīng)的商品名、劑型、規(guī)格

司美格魯肽在國內(nèi)的適應(yīng)證為：適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，即在飲食控制和運動基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者；適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的風險。值得注意的是，在國內(nèi)，NMPA僅批準司美格魯肽用于治療2型糖尿病或者2型糖尿病伴有心血管疾病的患者，并未批準其用于肥胖的治療。此外，司美格魯肽口服劑型也尚未在國內(nèi)獲得批準上市。

實際上，在國內(nèi)上市的司美格魯肽（對應(yīng)FDA批準的Ozempic）提供1.5ml/支和3ml/支兩種規(guī)格。其國內(nèi)和國外獲批的適應(yīng)證均為2型糖尿病，未獲批準用于減肥適應(yīng)證。初始劑量為0.25mg/次，每周1次，隨后根據(jù)個體情況進行調(diào)整，每周劑量不建議超過1mg。相比之下，F(xiàn)DA批準用于減肥的司美格魯肽（Wegovy）推薦劑量為2.4mg/次，每周1次。建議患者從小劑量（0.25 mg，ih，qw）開始使用，逐漸增加至每周2.4 mg；如果患者不耐受，可減少至1.7 mg/w，最長使用4周，4周后增加至維持劑量（即2.4 mg/w）。

值得注意的是，盡管在國內(nèi)尚未獲批減重適應(yīng)證，但司美格魯肽已被國內(nèi)消費者廣泛用于減肥，引起了對超適應(yīng)證使用以及安全性的普遍關(guān)注。

胃腸道不良事件報告率達84.1%

一項發(fā)表于《JAMA》的隨機、開放、68周、IIIb期臨床試驗比較了皮下注射的司美格魯肽（2.4mg，qw）與皮下注射的利拉魯泰（3.0mg，qd）在超重或肥胖人群中的安全性。結(jié)果顯示，司美格魯肽組的胃腸道不良事件報告率高達84.1%（而利拉魯泰為82.7%）。常見的不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、腹脹、頭暈、頭痛、消化不良、低血糖、胃腸炎和胃食管反流病等。

另一項基于FEARS數(shù)據(jù)庫挖掘司美格魯肽不良反應(yīng)信號的研究顯示：司美格魯肽的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，其中惡心（19.81%）、嘔吐（13.44%）、腹瀉（10.34%）的報告率均超過10%。

盡管司美格魯肽藥品說明書的不良反應(yīng)部分目前未收錄肝損傷的信息，但在該藥的Ⅲ期和Ⅳ期臨床試驗中，曾有受試者出現(xiàn)肝臟異常，發(fā)生率分別為2.0%（8/407）和2.1%（11/535）。2023年第12期的《藥物不良反應(yīng)雜志》發(fā)表了由四川大學華西醫(yī)院臨床藥學團隊撰寫的《司美格魯肽注射液致重度肝損傷》的病例報告。

報告描述了一名25歲女性因自行減重，先是皮下注射司美格魯肽注射液0.5 mg后出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，但未引起重視。在第2周再次注射1 mg時，癥狀加重，包括胃痛、胃脹，無法緩解。實驗室檢查顯示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為1,687 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）為809 U/L，堿性磷酸酶（ALP）為167 U/L，總膽汁酸（TBA）為178.8 μmol/L，總膽紅素（TBil）為106.3 μmol/L，直接膽紅素（DBil）為64.0 μmol/L，間接膽紅素（IBil）為42.3 μmol/L。在排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、梗阻性黃疸，以及并用藥物等原因后，懷疑為司美格魯肽引起的急性肝損傷，進行了保肝治療。由于治療效果不佳，進行了一次人工肝治療，隨后繼續(xù)保肝治療?；颊咴谥委?個月后，肝功能才逐漸恢復正常。這一病例提示，司美格魯肽可能引發(fā)嚴重的肝損傷，因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)給予高度重視。

一項發(fā)表在《JAMA》的研究顯示，與服用安非他酮+納曲酮藥物進行減肥相比，使用司美格魯肽/利拉魯肽之后的胰腺炎發(fā)生風險顯著增加9.09倍，腸梗阻的風險增加4.22倍，以及胃輕癱的風險增加3.67倍。但與膽道疾病風險增加無關(guān)。GLP-1RA可以通過延緩胃排空降低食欲、增加飽腹感，導致食物在胃內(nèi)停留時間過長，可能會增加胰腺炎和腸梗阻的風險。FDA的FAERS數(shù)據(jù)庫也收到了超過8500份關(guān)于使用司美格魯肽降糖針（Ozempic）和減肥針（Wegovy）引起胃腸道疾病的報告。

2024年1月2日，F(xiàn)DA發(fā)布了最新季度的藥物不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）報告，涉及到GLP-1RA藥物的三個新發(fā)現(xiàn)的潛在藥物嚴重風險信號/安全信息，分別是自殺、誤吸和脫發(fā)。

自殺：在2023年7月3日，歐盟藥品管理局（EMA）開始審查GLP-1RA藥物，包括司美格魯肽和利拉魯肽，與自殺和自傷想法相關(guān)的風險數(shù)據(jù)。截至2023年11月7日，EMA藥物警戒風險評估委員會審查了相關(guān)的臨床試驗、上市后監(jiān)督和已發(fā)表的文獻，并向制藥商提出了進一步的問題。盡管目前尚不能得出因果關(guān)系的結(jié)論，但還有待澄清的問題。

2024年1月5日，《Nature Medicine》發(fā)表了一項回顧性分析，對司美格魯肽與自殺相關(guān)風險的真實世界數(shù)據(jù)進行了研究。該研究包括24萬超重或肥胖患者和近16萬2型糖尿病患者。通過GLP-1RA與非GLP-1RA治療結(jié)果的對比，發(fā)現(xiàn)司美格魯肽引發(fā)自殺意念發(fā)生率（HR=0.27）和復發(fā)（HR=0.44）的風險較低，因此不支持司美格魯肽增加自殺風險的結(jié)論。

誤吸：GLP-1RA通過延緩胃排空、增加飽腹感的方式，使食物在胃內(nèi)停留時間過長，可能導致食管反流，引發(fā)反流性食管炎等疾病。誤吸指的是從胃內(nèi)反流上來的物質(zhì)被錯誤地吸入呼吸道，可能在特定情況下導致嚴重后果，如麻醉手術(shù)期間。麻醉藥物可能抑制呼吸和胃腸蠕動，導致食物被反流到口腔或氣管，引發(fā)嚴重并發(fā)癥。因此，根據(jù)美國麻醉師協(xié)會（ASA）于2023年6月28日的建議，盡管目前缺乏GLP-1RA對手術(shù)和麻醉影響的科學數(shù)據(jù)，但建議患者在術(shù)前停用一個周期的GLP-1RA，即日制劑GLP-1RA術(shù)前一天停用，周制劑GLP-1RA術(shù)前一周停用。

脫發(fā)：根據(jù)Fiercepharma報道，F(xiàn)DA目前已收到18份誤吸的病例報告和422份脫發(fā)的報告，這表明脫發(fā)問題可能比引起誤吸的問題更為嚴重。

腫瘤：一項基于FDA的FEARS數(shù)據(jù)庫挖掘司美格魯肽不良反應(yīng)信號的研究檢測到甲狀腺髓樣癌的信號強度較高。臨床前研究顯示司美格魯肽在嚙齒動物中引發(fā)甲狀腺C細胞腫瘤發(fā)病率增加的情況，因此被FDA列為黑框警告。然而，2023年10月27日EMA宣布在經(jīng)過廣泛審查后，其安全委員會未發(fā)現(xiàn)確鑿證據(jù)表明司美格魯肽等GLP-1RAs與甲狀腺癌存在因果關(guān)系。

糖尿病性視網(wǎng)膜病：藥品說明書提示，服用司美格魯肽的患者比服用安慰劑的患者發(fā)生糖尿病性視網(wǎng)膜病的比例高。一項基于FEARS數(shù)據(jù)庫挖掘司美格魯肽不良反應(yīng)信號的研究中也檢測出部分眼器官疾病的安全信號，包括視物模糊、視網(wǎng)膜病和糖尿病性視網(wǎng)膜病等。

對于肝膽系統(tǒng)疾病：一項基于FEARS數(shù)據(jù)庫挖掘司美格魯肽不良反應(yīng)信號的研究監(jiān)測到使用司美格魯肽有發(fā)生膽石癥、膽囊炎等不良反應(yīng)。

小結(jié) 

司美格魯肽在減肥方面表現(xiàn)出顯著的有效性，經(jīng)過68周的使用，患者平均減重14.9%，并且一周一次的皮下注射給藥方案有助于提高患者的依從性。

然而，我們不能忽視司美格魯肽在安全性方面存在的問題。胃腸道不良事件的報告率高達84.1%，同時胰腺炎、腸梗阻、胃輕癱的發(fā)生率也顯著上升。個案報告中還提到司美格魯肽可能引發(fā)嚴重的肝損傷，因此在臨床應(yīng)用中需要高度關(guān)注。此外，糖尿病視網(wǎng)膜病變以及膽石癥、膽囊炎的發(fā)生明顯增強。與此同時，誤吸、脫發(fā)以及自殺、自傷的風險也是無法回避的問題。

在使用司美格魯肽時，應(yīng)當仔細權(quán)衡其益處與風險，嚴格按照醫(yī)生的建議和藥品說明書的用法用量進行使用。

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