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Interdisciplinary

晝夜節(jié)律與生物體的正常生理功能密切相關(guān)，廣泛影響一系列生理病理過程，是眾多疾病的病理基礎。電針調(diào)節(jié)生物晝夜節(jié)律作用明確，且具有顯著依時相性，在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂方面具有獨特優(yōu)勢。本篇綜述文章總結(jié)了電針調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的相關(guān)研究，探討了未來電針干預方案的可能性。2023年5月2日，這項文章以“Current role and future perspectives of electroacupuncture in circadian rhythm regulation”為題，發(fā)表在Cell Press細胞出版社期刊Heliyon上。

【論文摘要】

近年來，研究者們對生物鐘進行了深入研究，晝夜節(jié)律已成為治療疾病的新靶點。晝夜節(jié)律與生物體的正常生理功能密切相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明晝夜節(jié)律紊亂是睡眠障礙、抑郁癥、心血管疾病、癌癥等疾病的病理基礎。電針作為一種經(jīng)濟、安全、有效的治療方法，在臨床上得到了廣泛的應用。本文總結(jié)了目前電針調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂和生物鐘基因的相關(guān)文獻，簡要探討了電針干預方案的優(yōu)化、以及在臨床實踐中擇期實施電針干預方案的可行性。我們認為，電針在晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中具有良好的應用前景，但未來需經(jīng)臨床試驗證實。

【簡介】

人們一直在努力地深入了解晝夜節(jié)律的生理形成及其作用，對生物鐘系統(tǒng)如何決定晝夜節(jié)律非常感興趣。晝夜節(jié)律是與地球自轉(zhuǎn)、光暗變化相關(guān)的內(nèi)源性周期，大約24小時一次。這種節(jié)律反映了有機生命體內(nèi)生物鐘的存在。此外，生物鐘協(xié)調(diào)時間和生理過程，以便生物體的內(nèi)部環(huán)境能夠適應外部環(huán)境和應對環(huán)境變化，與中醫(yī)“天人相應”的思想一致。

晝夜節(jié)律功能廣泛，可以調(diào)節(jié)多種細胞內(nèi)信號通路，如細胞增殖、DNA損傷修復和反應、血管生成、代謝、氧化還原穩(wěn)態(tài)以及炎癥和免疫反應。它在幾乎所有組織和器官的生理功能方面起著關(guān)鍵作用，因此與疾病密切相關(guān)。正常情況下，人類白天醒來，晚上睡覺，且晝夜節(jié)律與外界環(huán)境相適應。然而，當晝夜節(jié)律受內(nèi)源性或外源性因素影響，誘發(fā)異常，就有可能導致疾病的發(fā)生。晝夜節(jié)律不僅影響睡眠也會導致或影響其他疾病的發(fā)展。研究表明，晝夜節(jié)律紊亂與癌癥、心血管疾病、嚴重抑郁癥和雙相情感障礙等疾病密切相關(guān)。

電針是針灸的一種，是中醫(yī)常用的治療途徑，在世界上許多國家都有應用。電針采用不同頻率和強度的電刺激，能比傳統(tǒng)針灸手法更有效地刺激穴位，彌補了針灸刺激強度不足的缺點。研究證實了電針對晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)作用。本研究總結(jié)了目前關(guān)于晝夜節(jié)律紊亂和生物鐘基因調(diào)節(jié)的文獻，簡要討論了電針方案的優(yōu)化以及在臨床實踐中選定時間實施電針方案的可行性。

【電針對臨床疾病晝夜節(jié)律的影響】

越來越多的證據(jù)表明，電針作為一種非光授時因子時間（Zeitgeber Time，ZT）具有對生物鐘的正向調(diào)節(jié)作用。然而，電針對生物鐘調(diào)節(jié)的效果由于時間特性的不同而有所不同。例如，電針在提前的光暗循環(huán)轉(zhuǎn)變環(huán)境中促進節(jié)律再同步，但在不同時間點可能產(chǎn)生不同甚至相反的效果。研究表明，電針在ZT4、ZT8和ZT12這三個時間點對節(jié)律再同步具有顯著促進作用，而在ZT16和ZT0沒有顯著影響，并可能延遲ZT20時的節(jié)律再同步。在光暗循環(huán)的指導下，大鼠的自發(fā)活動和體溫呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律變化。白晝不同時段的針刺對大鼠的自發(fā)活動和體溫的晝夜節(jié)律具有不同的影響。除了對生物鐘的中位數(shù)和幅度的影響外，電針還可以顯著影響晝夜節(jié)律的峰值相位。它可以延遲卯時的峰值相位，并提前酉時的峰值相位。下面總結(jié)了關(guān)于不同疾病的電針對晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的現(xiàn)有研究。

1.對睡眠障礙的影響

睡眠與清醒是哺乳動物中最明顯的晝夜節(jié)律。晝夜節(jié)律的紊亂可能導致慢性睡眠-覺醒節(jié)律障礙。睡眠障礙可能影響身體健康和心理功能，例如增加肥胖、心血管疾病、代謝綜合征和抑郁癥的發(fā)病率。盡管目前已批準使用的藥物具有一定療效，但由于其副作用，仍不令人滿意。例如，氯醛酸、巴比妥類藥物和苯二氮卓類藥物可能導致白天過度嗜睡、藥物耐受性差、依賴性和成癮性。越來越多的證據(jù)表明，電針可以安全有效地改善睡眠障礙，且無副作用。

電針改善失眠的機制可能與調(diào)節(jié)褪黑激素的晝夜節(jié)律有關(guān)。褪黑激素是松果體分泌的激素之一，其分泌呈顯著的晝夜節(jié)律。在人體內(nèi)，褪黑激素在白天被抑制，它在維持晝夜節(jié)律和調(diào)節(jié)睡眠中起重要作用。在失眠大鼠模型中，褪黑激素的節(jié)律被破壞。電針可以調(diào)節(jié)和恢復失眠大鼠模型中褪黑激素分泌的節(jié)律，從而減少清醒狀態(tài)，增加非快速眼動期睡眠，減少非快速眼動期短時間睡眠的持續(xù)時間，改善失眠。在選擇穴位方面，“神脈（BL62）”和“照海（KI6）”的效果更為顯著。

2.對抑郁癥的影響

抑郁癥是一種常見的臨床情感相關(guān)性精神疾病，其臨床表現(xiàn)為情緒低落、悲觀以及認知和睡眠障礙。其發(fā)病機制復雜。目前關(guān)于針灸治療抑郁癥的研究主要集中在神經(jīng)生物化學（如5-羥色胺）和神經(jīng)內(nèi)分泌學（炎性細胞因子，如IL-1、IL-6和IL-18）。近年來，隨著生物鐘學的進展，晝夜節(jié)律成為電針治療抑郁癥機制研究的熱點。晝夜節(jié)律紊亂在抑郁癥的病理生理學中起重要作用。研究表明，晝夜節(jié)律紊亂的年輕個體中抑郁癥的發(fā)生率較高。一項對85名躁郁癥患者的研究顯示，晝夜節(jié)律的改變與抑郁癥狀嚴重程度、情緒調(diào)節(jié)障礙和自殺傾向相關(guān)。研究顯示，與對照組大鼠相比，抑郁模型組大鼠的晝夜節(jié)律消失，體溫節(jié)律峰值相位提前，褪黑激素峰值相位延遲，節(jié)律幅度降低。除了電針恢復晝夜節(jié)律和增加節(jié)律幅度外，后電針開放場測試的行為數(shù)據(jù)顯示，治療組的結(jié)果優(yōu)于模型組，表明電針通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律可以改善抑郁癥。其他研究也證實了穩(wěn)定的晝夜節(jié)律與躁郁癥患者復發(fā)抑郁癥狀的減少顯著相關(guān)。

3.對心血管疾病的影響

晝夜節(jié)律與心血管生理和病理功能密切相關(guān)。心率、血壓和內(nèi)皮功能在一天中表現(xiàn)出節(jié)律性變化。目前，盡管降壓藥物是高血壓的一線治療方法，但患者的依從性較差，因此仍然需要一種安全、有效且協(xié)同治療的方法來改善患者的依從性。作為非藥物干預，針灸可以有效控制血壓。針灸與藥物的聯(lián)合應用可以改善臨床療效。血壓也有晝夜節(jié)律，表現(xiàn)為“雙峰一谷”，第一個峰值出現(xiàn)在早晨醒來和運動后，第二個稍高的峰值出現(xiàn)在下午，而在睡眠時出現(xiàn)谷值。夜間血壓下降是正常晝夜節(jié)律的一部分。在高血壓患者中，夜間血壓下降顯著預測心血管疾病的預后，而晝夜血壓比可以預測死亡率。針灸可以改善原發(fā)性高血壓患者的白天平均收縮壓、白天平均舒張壓、夜間平均收縮壓、和收縮壓的晝夜節(jié)律，并增加夜間血壓下降率。與夜間血壓下降相比，夜間血壓不下降更容易造成靶器官損害，而夜間血壓不下降的晝夜節(jié)律是加重心血管損傷的重要因素。

中風發(fā)病的晝夜節(jié)律與血壓的晝夜節(jié)律密切相關(guān)。無論中風類型如何，晝夜節(jié)律通常相似，即發(fā)病有兩個高峰：早晨和傍晚。除了缺血性中風的高發(fā)時段外，還存在谷值，即午夜時分發(fā)病率最低。除了發(fā)病有晝夜節(jié)律外，病情的嚴重程度也有晝夜節(jié)律。與其他時間點相比，午夜（ZT18，24:00）的缺血性中風引起的梗死體積、腦水腫、神經(jīng)缺陷和細胞凋亡較輕。徐的研究報告顯示，電針可以調(diào)節(jié)生物鐘基因蛋白的表達，減小梗死面積和神經(jīng)細胞凋亡，并發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

4.對疲勞的影響

慢性疲勞綜合征（Chronic fatigue syndrome，CFS）不僅表現(xiàn)為長時間（超過6個月）的慢性疲勞，還表現(xiàn)為記憶力和注意力減退。該疾病的病因和病理機制尚未確定。近年來，隨著生物鐘學的進展，發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂可能是CFS的病因機制之一。研究表明，CFS患者存在下丘腦-垂體-腎上腺軸晝夜節(jié)律紊亂。健康成年人的P3a和P3b潛伏期存在明顯的晝夜節(jié)律。然而，CFS患者的P3a和P3b潛伏期晝夜節(jié)律均不存在，并且峰值節(jié)律相對于健康組明顯向后偏移。電針治療可以將峰相向前移動，恢復P3b潛伏期的晝夜節(jié)律，增加振幅并改善患者的白天認知敏捷性。朱的研究還表明，對CFS患者進行“腎俞穴（BL23）”和“足三里穴（ST36）”的電針治療顯著改善了患者的身體功能狀況、心理功能狀況、社交功能狀況和一般健康狀況。

5.對癌癥的影響

晝夜節(jié)律紊亂是癌癥的潛在觸發(fā)因素和/或病理結(jié)果。國際癌癥研究機構(gòu)根據(jù)有限的人類證據(jù)和充分的實驗動物證據(jù)，將“涉及晝夜紊亂有關(guān)的輪班工作”列為潛在的致癌因素。有證據(jù)表明，與不做夜班的人相比，夜班工作者患前列腺癌的風險更高，風險隨夜班工作時間的延長而增加。晝夜節(jié)律紊亂不僅與癌癥的發(fā)生有關(guān)，還與癌癥的加速進展相關(guān)。

晝夜節(jié)律基因通過控制腫瘤抑制基因、細胞周期基因、編碼半胱氨酸蛋白酶和轉(zhuǎn)錄因子的基因的表達，參與了癌癥的細胞增殖和凋亡等生物通路。研究表明，改變正常的晝夜節(jié)律顯著增加了乳腺癌細胞的增殖和肺轉(zhuǎn)移。電針可以調(diào)節(jié)癌癥的失序晝夜節(jié)律。在肝癌小鼠模型中，與空白組相比，模型小鼠的活動幅度顯著降低，活動高峰滯后。電針可增強活動幅度，在ZT8（15:00）時效果最佳；此外，電針還可將滯后的高峰相位向前移動。

越來越多的研究表明，電針可以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，但電針調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的內(nèi)部機制仍不完全清楚，電針的調(diào)節(jié)效應是否具有治療疾病的療效還有待進一步研究。

【機制闡述】

晝夜節(jié)律存在于幾乎所有生物中，是由生物體的生物鐘驅(qū)動并適應自然環(huán)境的內(nèi)源性節(jié)律。生物鐘由三個部分組成：輸入部分（時間提示物，如光線）、時鐘系統(tǒng)和輸出部分。時鐘系統(tǒng)是生物鐘的核心。腦內(nèi)的視交叉上核（SCN）是中央時鐘，負責整合感知外部光信號并將信息傳遞給外周時鐘。此外，時鐘系統(tǒng)決定了晝夜節(jié)律的分子機制，即轉(zhuǎn)錄—翻譯反饋環(huán)路。

Clock和Bmal1形成一個異二聚體，Clock/Bmal1，結(jié)合到E-box區(qū)域激活Per和Cry基因的轉(zhuǎn)錄。這些基因隨后形成Per/Cry復合物，使身體進入睡眠狀態(tài)。當Per/Cry達到一定濃度時，它抑制Clock/Bmal1以促進清醒，形成一個反饋環(huán)路。此外，生物鐘核受體REV-ERB和ROR是生物體生物鐘系統(tǒng)的重要組成部分，對維持生物節(jié)律起著重要作用。Clock和Bmal1基因的激活和抑制通過REV-ERB（抑制）和ROR（激活）來實現(xiàn)。這兩個核受體也受到Clock和Bmal1的轉(zhuǎn)錄激活。

研究表明，針灸通過調(diào)節(jié)Clock/Bmal1的表達發(fā)揮治療作用。在分子水平上，Clock/Bmal1是生物鐘的核心組分，而Clock/Bmal1異二聚體驅(qū)動其他生物鐘基因的表達。Bmal1的活性是產(chǎn)生基因表達和行為晝夜節(jié)律的必要條件。研究表明，針灸可提高失眠大鼠下丘腦腹側(cè)前聯(lián)合核和SCN區(qū)域生物鐘基因Clock和Bmal1的表達水平，從而改善失眠。晝夜節(jié)律紊亂可能導致DNA損傷和氧化應激以及炎癥相關(guān)基因產(chǎn)物表達增加，從而引發(fā)缺血誘導的細胞死亡。電針可通過增加Clock和Bmal1的蛋白表達，在缺血性中風后對神經(jīng)細胞凋亡具有神經(jīng)保護作用。早期針灸通過上調(diào)Clock和Bmal1蛋白的表達更有效地抑制腦缺血引起的炎癥。此外，Per1和Per2是重要的節(jié)律因子，它們的缺失會導致節(jié)律紊亂。研究表明，Per1或Per2基因的紊亂使生物鐘系統(tǒng)不穩(wěn)定。針灸可上調(diào)Per1和Per2 mRNA的表達，促進Per/Cry復合物的增加，減少休息期間的活動量，改善大鼠的睡眠。此外，在肝癌小鼠中，電針顯著下調(diào)Per 1和Per 2 mRNA的相對表達水平，并使Per和Cry協(xié)同減少對Clock/Bmal1負反饋調(diào)節(jié)的抑制，從而激活晝夜節(jié)律的恢復。針灸可以通過上調(diào)或下調(diào)生物鐘基因來調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。然而，其潛在機制尚不清楚，仍需要大量高質(zhì)量的研究來充分闡明機制。例如，在上調(diào)Clock和Bmal1表達方面，尚未明確闡明失眠和神經(jīng)保護的實現(xiàn)途徑。此外，研究已經(jīng)報道Bmal1和Per2調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子的表達，從而在血管生成中起重要作用。這一發(fā)現(xiàn)是否可以推廣到電針調(diào)節(jié)心血管疾病晝夜節(jié)律的機制。針灸調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的機制具有多靶點、多方向的特點。除了調(diào)節(jié)Clock基因外，機制可能還涉及體液因子、自主神經(jīng)系統(tǒng)和代謝因子等，這些因子可能作為信使在身體中同步受擾的生物鐘，獲得平衡的生物節(jié)律。

【未來展望】

隨著生物鐘學研究的進展，晝夜節(jié)律已成為治療疾病的新目標。越來越多的研究證實，作為一種經(jīng)濟、安全、有效、便捷的治療方法，電針對晝夜節(jié)律具有調(diào)節(jié)作用。然而，不同的治療時間和不同的刺激參數(shù)會影響電針的療效和可靠性。接下來，我們介紹優(yōu)化實驗設計相關(guān)的因素。

由于晝夜節(jié)律的特性，電針治療的療效顯示出強烈的時間依賴性，一些研究調(diào)查了特定的時間方案。然而，這些研究使用了不同的時間點來實施干預。有些使用了ZT6，有些使用了ZT4，而有些研究則沒有提及ZT時間。由于不同疾病具有節(jié)律差異，未來的研究應該使用授時因子時間來評估電針對不同時間點疾病晝夜節(jié)律的影響，以最大化電針的效果。

關(guān)于刺激參數(shù)的設置，目前尚未達成共識，不同的針灸穴位、刺激頻率和電流強度在研究中被使用。不同的疾病可以選擇不同的針灸穴位。雖然具體的治療方案因人而異，但在治療相同類型的疾病時，主要穴位應該是標準化的，次要穴位應根據(jù)個體差異進行選擇。這種方法應在未來的研究中予以考慮。其次，關(guān)于刺激頻率，大多數(shù)研究使用了固定的2 Hz強度，而一些研究使用患者的耐受性作為標準。目前還沒有研究證明不同頻率的電針對晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)有不同的效果?？傮w而言，電針的刺激參數(shù)應在未來的研究中不斷優(yōu)化。

此外，大多數(shù)研究選擇將模型組或假電針組作為對照組，因此研究結(jié)果提供的證據(jù)水平必須得到提高。在未來的研究方案中，可以將Clock基因敲除的大鼠或接受候選藥物分子【如KS15（CRYs抑制劑）】治療的大鼠作為對照組；在KS15模型中，Per2和REV-ERBα的表達增加，Bmal1 mRNA的表達減少，從而提高證據(jù)水平和結(jié)果的可靠性。

在大多數(shù)相關(guān)研究中，電針對Clock基因和Bmal1基因以及褪黑激素的調(diào)節(jié)已經(jīng)得到調(diào)查，隨后是對Per1和Per2的調(diào)節(jié)。然而，目前仍不清楚電針通過何種途徑啟動這些調(diào)節(jié)作用。需要更多的研究來揭示更深層次的機制和更多Clock基因的調(diào)節(jié)作用，并建立更可靠的生物標志物?？焖俨蹲缴镧娀?qū)﹄娽樀姆磻赡苁抢щy的，但可以使用高通量技術(shù)獲得電針后基因表達的反應時間。

大多數(shù)實驗都是在大鼠等動物中進行的，動物和人類之間的生理生物鐘存在差異；例如，大鼠在夜間更活躍。動物實驗能否推廣到人類？需要進一步驗證。此外，需要考慮到基于不同時間點進行電針調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的臨床應用具有成本和不便等挑戰(zhàn)。例如，針灸治療時間可能取決于每個患者的需求，在清晨時，患者的配合可能是一個問題；另外，是否有足夠的醫(yī)護人員在清晨或晚上完成大量治療？

【結(jié)論與展望】

盡管人們早在很久以前就注意到了晝夜節(jié)律的現(xiàn)象，但對其進行分子表征直到20世紀60年代才開始。目前，有關(guān)電針對晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的研究還很少，動物實驗占據(jù)主導地位。在未來的研究中，應考慮以下三個方面來確定電針調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的療效和安全性。

首先，研究中的證據(jù)水平必須提高。應使用隨機對照試驗來驗證電針調(diào)節(jié)疾病晝夜節(jié)律的療效和安全性?，F(xiàn)有研究都表明電針能有效調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律；然而，其內(nèi)部機制仍未完全闡明，需要進行更多高質(zhì)量的研究來揭示和驗證這些機制。這可以通過使用基因敲除小鼠、建立可靠的生物標志物和/或使用高通量技術(shù)來實現(xiàn)。

其次，不同研究之間的實驗方案差異很大，需要不斷優(yōu)化和標準化。雖然患者之間存在個體差異，但每種疾病的實驗方案應該大致標準化，例如實驗流程、主要選取的針灸穴位、電針頻率和治療時間長度，然后根據(jù)個體差異進行調(diào)整。這可以幫助驗證電針調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的益處。

最后，需要進行研究以驗證定時電針和非定時療法的效果是否有所不同?？傮w而言，電針在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律方面具有良好的應用前景，但需要臨床試驗來支持初步研究的結(jié)果。

* 參考文獻見原文

相關(guān)論文信息

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▌論文標題：

Current role and future perspectives of electroacupuncture in circadian rhythm regulation

▌論文作者：

Min Yuan, Wei Lu, Ying Lan, Jiaen Yang, Jun Yin, Dong Wang*

▌論文網(wǎng)址：

https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(23)03193-6

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e15986

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