1、可治性罕見(jiàn)病假性甲狀旁腺功能減退癥一、疾病描述 假性甲狀旁腺功能減低癥( pseudohypoparathyroidism，PHP)包含了一組臨床多樣化的遺傳性疾病，患者雖然血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高，但靶器官對(duì)PTH的生物作用不反應(yīng)或反應(yīng)下降，而表現(xiàn)出甲狀旁腺功能減低的癥狀和體征。甲狀旁腺素由甲狀旁腺的主細(xì)胞合成與分泌，其主要生物功能是通過(guò)直接作用于腎臟遠(yuǎn)端小管對(duì)鈣的重吸收，及作用于破骨細(xì)胞激活骨吸收，間接經(jīng)增加骨化三醇的合成，提高小腸對(duì)鈣吸收的作用共同提高細(xì)胞外液的鈣濃度。另一方面，甲狀旁腺素可抑制腎小球磷酸鹽的重吸收，增加尿磷酸鹽的排出。因

2、此，當(dāng)甲狀旁腺功能減低時(shí)會(huì)出現(xiàn)低血鈣和高血磷。PTH的生理作用是經(jīng)腎和骨靶細(xì)胞表達(dá)的特異細(xì)胞膜G蛋白偶聯(lián)受體，激活腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶，引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活信號(hào)通路來(lái)完成的1。 研究發(fā)現(xiàn)編碼G蛋白a亞單位Gsa的GNAS基因的表達(dá)缺陷與PHP的發(fā)生有關(guān)，GNAS基因定位于20q13.3，其組織特異性的表達(dá)受基因組印記基因的調(diào)控，來(lái)自母源或父源的等位基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)形成既右差別又有重疊的多種臨床類型。PHP因其臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的不同特征而劃分為以下幾類：PHP1，PHP2，進(jìn)展性骨發(fā)育異常(progressive osseous heteroplasia，POH)和假假性甲狀旁腺功能減低癥( ps

3、eudopseudohypoparathyroidism，PPHP)，PHP1又分為PHPla，PHPlb，PHPlc 3型。假性甲狀旁腺功能減低癥非常罕見(jiàn)，發(fā)病率不詳，僅日本在1998年報(bào)道其1997年間全國(guó)患病率為3.4/1000000，女性發(fā)病率約為男性的2倍，患者發(fā)病年齡從嬰兒至老年均可見(jiàn)到2-4。二、臨床特征 PHPla型的臨床特征最明顯，有典型的稱為奧爾布賴特遺傳性骨發(fā)育不良(Albright hereditaryosteodystrophy，AHO)的表型：矮小，圓臉，肥胖，手指足趾變短（第4，第5指趾最常見(jiàn)圖1），牙齒發(fā)育不良，軟組織鈣化骨化5?？赡苡行嵊X(jué)，聽(tīng)覺(jué)，味覺(jué)，視覺(jué)的異

4、常，低鈣血癥可引起肌肉疼痛，痙攣，手足抽搐，驚厥或癲癇發(fā)作，Chvostek征和（或）Trousseau征陽(yáng)性，但是兒童或青少年常表現(xiàn)為無(wú)癥狀性低鈣血癥。該型患者中偶見(jiàn)到皿鈣為正常。長(zhǎng)期未治療的低鈣血癥患者可發(fā)現(xiàn)視乳盤水腫，甚至并發(fā)白內(nèi)障。約一半患者發(fā)生輕至中度的智能落后。有些患者可同時(shí)伴有對(duì)其他通過(guò)G蛋白偶聯(lián)激活機(jī)制的肽類激素的生化反應(yīng)低下，如TSH，ADHGnRH，胰高糖素，ACTH和GHRH，其中甲狀腺功能減低最常見(jiàn)ACTH和胰高糖素受累的發(fā)生率比較低。生殖系統(tǒng)功能障礙在女性可出現(xiàn)青春期延遲，月經(jīng)稀發(fā)及不育。但是男性患者性功能低下的表現(xiàn)則沒(méi)女性患者明顯，男性不育也相對(duì)少。實(shí)驗(yàn)室檢查中尿磷

5、和尿環(huán)磷酸腺苷(cAMP)對(duì)外源性PTH均反應(yīng)差6-8。 PHPlb型患者無(wú)AHO表型，或僅有輕微的短指趾，激素抵抗限于PTH的靶組織，低鈣的嚴(yán)重程度在同一家系的患者間可存在差異，有些患者僅腎臟對(duì)PTH缺乏反應(yīng)，骨對(duì)PTH的反應(yīng)為正常。實(shí)驗(yàn)窒檢查中尿磷和尿cAMP對(duì)外源性PTH均反應(yīng)差。有些患者可存在部分性TSH抵抗。PHPlc型患者有與PHPla型相似的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，即患者有AHO表型，早發(fā)的肥胖，尿cAMP對(duì)外源性PTH反應(yīng)差，但目前尚無(wú)法通過(guò)常規(guī)的體外方法證實(shí)該型患者Gs的活性降低。PHP2型患者無(wú)AHO表型，實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)是對(duì)外源性PTH的尿cAMP反應(yīng)正常，尿磷反應(yīng)差?；颊叩呐R床

6、和生化特點(diǎn)與維生素D觖乏相似。PPHP患者有AHO表型，但尿磷和尿cAMP對(duì)PTH反應(yīng)正常，也無(wú)其他肽類激素抵抗的表現(xiàn)。POH患者無(wú)AHO表型，其特點(diǎn)是發(fā)生在皮膚，皮下組織及深部結(jié)締組織肌肉，肌腱等部位鈣化，嚴(yán)重者可影響關(guān)節(jié)活動(dòng)。該型患者尿磷和尿cAMP對(duì)PTH反應(yīng)正常1.9。三、診斷通過(guò)AHO表型，低血鈣的臨床癥狀和體征，其他肽類激素抵抗，異位鈣化的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查血清鈣降低，血清磷和PTH升高，結(jié)合重組人PTH( rh-PTH)刺激試驗(yàn)，可用于鑒別診斷不同類型的假性甲狀旁腺功能減低癥。心電圖檢查可能顯示低鈣相關(guān)的QT間期延長(zhǎng)，影像學(xué)檢查可顯示AHO的手足特征性表現(xiàn)，也可能發(fā)現(xiàn)軟組織鈣化

7、。PTH刺激試驗(yàn)是給受試者靜脈或皮下注射200300 U(2540 g)rh - PTH后，比較用藥前后尿cAMP，尿磷濃度變化，將用藥后增加1020倍視作為正常反應(yīng)1。但目前國(guó)內(nèi)無(wú)該藥品。GNAS基因分析，有助于明確PHP的特殊基因缺陷。四、鑒別診斷假性甲狀旁腺功能減低癥應(yīng)與以下幾種疾病相鑒別。 1繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)其甲狀旁腺激素增高是因低血鈣引發(fā)的反應(yīng)，患者可能因慢性腎功能不全無(wú)法將維生素D轉(zhuǎn)變成生韌活性形式，也不能充分地排泄磷，也可發(fā)生在鈣吸收不良的疾病，如慢性胰腺炎，某些小腸疾病，腸道手術(shù)導(dǎo)致無(wú)法吸收脂溶性維生素D。結(jié)合患者原發(fā)疾病的病史，與PHP不同的臨床表現(xiàn)可 鑒別。 2甲狀旁

8、腺功能減低癥 病因可能是基因突變導(dǎo)致單純甲狀旁腺發(fā)育、甲狀旁腺激素合成和分泌異常，也可以是累及多個(gè)內(nèi)分泌腺體的自身免疫性多腺體綜合征?；颊哂械外}的臨床癥狀和體征，實(shí)驗(yàn)室檢查示低血鈣，高血磷，但血PTH降低是其主要的鑒別點(diǎn)。 3維生素D缺乏 當(dāng)機(jī)體缺乏生物活性的維生素D時(shí)，影響腸，骨，腎的鈣吸收，血鈣降低，繼發(fā)性PTH分泌增加，功能亢進(jìn)，尿磷排出增加，血磷下降，骨重建增加而礦化障礙，導(dǎo)致不同年齡段特征性的骨和X線表現(xiàn)，有助判別。 4低鎂血癥 嘔吐，腹瀉，胃腸瘺導(dǎo)致鎂的腸道吸收減少或丟失增多，利尿劑及其他腎毒性藥物使用造成經(jīng)腎小管吸收鎂受損，一些先天疾病如Gitelman綜合征患者可發(fā)生低血鎂，低

9、鎂血癥可以抑制PTH的分泌，甲狀旁腺功能減低，導(dǎo)致低鈣的一系列臨床表現(xiàn)，所以在鑒別原發(fā)與繼發(fā)甲狀旁腺功能減低時(shí)須先排除低鎂血癥。五、治療本癥的治療目標(biāo)是維持血清總鈣和離子鈣在正常參考值范圍內(nèi)，避免高尿鈣并抑制PTH至正常水平，因?yàn)楦逷TH水平可以引起骨重塑增加并導(dǎo)致高甲旁素骨病。對(duì)于嚴(yán)重低血鈣，如有手足搐搦和心血管表現(xiàn)的均應(yīng)立即給予靜脈補(bǔ)鈣。對(duì)于新生兒，嬰兒和兒童，推薦的酋劑量為0.51 mL/kg 10%葡萄糖酸鈣(最大劑量不超過(guò)10 mL)，在不少于5 min的時(shí)間內(nèi)緩慢靜脈注射，治療過(guò)程中需注意監(jiān)控心臟功能，并且避免藥液滲漏造成局部皮下組織壞死。如果癥狀未控制，可以在68 h后同劑量重復(fù)

10、給予，或以元素鈣13 mg/(kgh)的速度持續(xù)靜滴?；颊呱眢w狀況允許的話，應(yīng)盡快口服補(bǔ)充鈣劑，最好與食物同服，以降低血磷。所有診斷為PHP的患者均應(yīng)給予口服鈣劑和1a-羥化維生素D如骨化三醇（羅鈣全），2550 ng/( kgd)，摸索最小的治療劑量，將血鈣維持在正常低限值，每23個(gè)月檢測(cè)一次血鈣，并定期監(jiān)控尿鈣。高血磷會(huì)隨著低血鈣的糾正而下降，但相對(duì)滯后。 對(duì)于合并其他肽類激素抵抗的患者，應(yīng)同時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)的激素，如左旋甲狀腺素，有報(bào)道使用rhGH治療PHPla患者合并GHD，發(fā)現(xiàn)治療早期能提高生長(zhǎng)速率，但對(duì)改善成年身高無(wú)明顯幫助。有些月經(jīng)不調(diào)者經(jīng)減輕體重而獲改善，若有性發(fā)育遲緩，可試行性激素

11、替代治療10。肥胖的發(fā)生與基因突變有關(guān)，治療困難，除了生活方式干預(yù)外，并無(wú)安全、理想的療法。對(duì)于本癥合并的骨發(fā)育異常，目前無(wú)相應(yīng)的治療方法。近有研究發(fā)現(xiàn)PHPla患者中睡眠呼暇暫停發(fā)生率較健康人群高，提醒需予以重視11。六、典型病例 患兒，女，1999年出生，漢族人，出生及居住在上海。她于14歲6個(gè)月時(shí)因“自幼肥胖及生長(zhǎng)緩慢， 至今無(wú)月經(jīng)”就診。出生體重3.4 kg，身長(zhǎng)50 cm，系自然受孕，孕期及分娩過(guò)程順利。出生后4個(gè)月起體重快速增長(zhǎng)，并持續(xù)整個(gè)兒童期，進(jìn)入青春期后更加明顯，但身高一直落后于同齡伙伴，近2年增長(zhǎng)非常緩慢。平素很少得病，從無(wú)肌痛、肌強(qiáng)直、手足抽搐，也無(wú)驚厥史，無(wú)聽(tīng)力及其他感

12、覺(jué)異常。性格溫和， 人際關(guān)系和諧。父173 cm，母150 cm，均體型勻稱，無(wú)特殊表型，非近親婚配，無(wú)罕見(jiàn)疾病家族史。體檢 患者身高145 cm，體重74 kg，BMI 35.2，構(gòu)音清楚，溝通無(wú)障礙，肥胖體型，肢體對(duì)稱，有與身形不相符合的大圓臉和小手足，指、趾粗短，四肢活動(dòng)無(wú)限制，肌力，肌張力正常。面部黑痣多，皮膚白皙，無(wú)黑棘皮，無(wú)紫紋，無(wú)黃色瘤，心臟無(wú)雜音，兩肺呼吸音對(duì)稱，肝、脾無(wú)腫大。外觀雙乳增大，觸診脂肪為主，乳腺組織少，少量陰毛生長(zhǎng)。 實(shí)驗(yàn)室檢查示染色體核型為46，XX，內(nèi)分泌激素：FT4 6.44 (7.8619.20)pmol/L，TSH 13.42(0.345.60)uIU/

13、mL,PTH 40.1 (1.66.9)pmol/L,IGF -1265 ng/mL，皮質(zhì)醇14.4 ug/dl,ACTH52.8 pg/mL，F(xiàn)SH 10.91 mIUlmLLH 7.33 mIU/mL，E2 25pgmL。生化檢查：血Ca 2.25 mmol/LP 1.9 mmol/L，Mg O.92 mmol/L總膽固醇5.13 mmol/L三酰甘油2.1 mmol/L，HDL-C0.76 mmol/L，LDL-C 3.42 mmol/L，空腹血糖4.7 mmol/L HbAlc 5.3%。血，尿常規(guī)，肝腎功能，血鈉、鉀、氯、二氧化碳均正常。影像學(xué)檢查：左手腕正位片：骨骺已閉合。盆腔B超

14、：子宮78 mm22 mm28 mm，內(nèi)膜呈線狀，右卵巢30 mm17 mm19 mm，末見(jiàn)卵泡，左卵巢34 mm16 mm19 mm，可見(jiàn)34個(gè)小于4 mm的卵泡。腹部B超檢查：脂肪肝。甲狀腺B超檢查：甲狀腺形態(tài)正常，兩葉回聲不均勻。頭顱CT掃描：顱板增厚，頭皮軟組織內(nèi)見(jiàn)彌漫鈣化點(diǎn)。 基因檢測(cè)報(bào)告：患兒GNAS基因存在剪接位點(diǎn)變異c.659+1GC(雜合)。 患者有身材矮小，起病很早的肥胖癥病史，典型的AHO表型，提示甲狀旁腺功能抵抗的血PTH和血磷升高，且臨床合并其他G蛋白依賴肽類激素TSH、FSH、LH功能下降，基因測(cè)序證實(shí)其GNAS基因存在突變，均符合假性甲狀旁腺功能減低癥的診斷（見(jiàn)圖2、圖3）。 因其存在甲狀腺功能減低，即予補(bǔ)充左旋甲狀腺素，同時(shí)要求她通過(guò)飲食調(diào)整，增加運(yùn)動(dòng)來(lái)控制體重增長(zhǎng)，因臨床無(wú)低血鈣癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查血鈣在正常范圍，且無(wú)低血鈣的心電圖表現(xiàn)，初始未給予活性維生素D和鈣制劑。在隨訪中，患者體重雖未下降，但快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)得以遏制，3年來(lái)僅增加了1 kg。定期復(fù)查甲狀腺功能都維持正常范圍內(nèi)。在觀察一年后，因患兒性發(fā)育進(jìn)展緩慢，復(fù)查E2處于33 pgmL的低水平B超子宮內(nèi)膜仍不明顯，考慮卵巢功能不足

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