核心提示：超重和肥胖在2型糖尿病中非常常見，美國1999－2002年的一項調(diào)查顯示超重和肥胖的患病率為85．2％，而在確診為糖尿病的成年人中有54．8％的人存在肥胖。在中國，2型糖尿病患者中超重者占23．0％，肥胖者占16．7％。而只要適度減肥，讓體重降低超過5％即可有臨床意義的代謝獲益。因此，2型糖尿病管理中，我們需要關(guān)注患者的體重，減重除了對血糖有幫助之外，對血壓、血脂和其他代謝指標(biāo)都有益。在選擇降糖藥物時，不僅需要考慮其降糖功效，還要考慮藥物的多重獲益。

　　導(dǎo)讀：超重和肥胖在2型糖尿病中非常常見，美國1999-2002年的一項調(diào)查顯示超重和肥胖的患病率為85.2％，而在確診為糖尿病的成年人中有54.8％的人存在肥胖。在中國，2型糖尿病患者中超重者占23.0％，肥胖者占16.7％。而只要適度減肥，讓體重降低超過5%即可有臨床意義的代謝獲益。因此，2型糖尿病管理中，我們需要關(guān)注患者的體重，減重除了對血糖有幫助之外，對血壓、血脂和其他代謝指標(biāo)都有益。在選擇降糖藥物時，不僅需要考慮其降糖功效，還要考慮藥物的多重獲益。

　　GLP-1受體激動劑通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用，因為它以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，因此低血糖風(fēng)險小，其可以單獨使用也可以和其他口服降糖藥聯(lián)合使用。此外，GLP-1受體激動劑能延緩胃排空，通過中樞性食欲抑制來減少進(jìn)食量，所以這種藥物在有效降糖的同時，能顯著降低體重和改善三酰甘油、血壓。

　　但是尚沒有針對體重正常的2型糖尿病的相關(guān)療效和安全性數(shù)據(jù)，在這部分人群中，臨床醫(yī)生使用GLP-1受體激動劑的意愿不高，他們擔(dān)心這類人群使用GLP-1受體激動劑后體重過度下降。那么，GLP-1受體激動劑在降糖的同時對不同基線體重的患者體重會產(chǎn)生怎樣的影響呢？中國的研究者對此進(jìn)行了研究，評估艾塞那肽對正常體重、超重和肥胖的初診2型糖尿病患者血糖控制情況和體重改變的影響，該研究結(jié)果發(fā)表在Journal of Diabetes雜志上。

　　研究方法

　　該研究為中國的一項多中心、前瞻性臨床研究，研究為期48周，從2010年8月到2012年8月共有13個省醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院參與。本研究選擇的GLP-1受體激動劑為艾塞那肽。

　　研究納入初診且未接受過藥物治療的2型糖尿病患者，年齡在30-70歲之間，糖化血紅蛋白（HbA1c）在7.0%-10.0%之間，體質(zhì)指數(shù)（BMI）在18-35kg/m^2，且患者體重基本穩(wěn)定，且穩(wěn)定時間大于等于3個月。存在急性或重度慢性糖尿病并發(fā)癥的患者或疾?。ㄍY酸中毒、高滲狀態(tài)、乳酸性酸中毒、嚴(yán)重的微血管和大血管并發(fā)癥以及肝功能障礙），谷氨酸脫羧酶抗體陽性、有胰腺炎病史，甘油三酯水平≥5mmol/L，以及使用影響胃腸動力或者體重藥物者均被剔除。

　　納入研究的2型糖尿病患者接受艾塞那肽治療48周，主要終點為相對基線BMI值對于不同BMI組患者血糖控制的影響，采用各組48周治療后HbA1c與基線HbA1c的變化值作為評估指標(biāo)。次要終點包括艾塞那肽對于各組患者空腹血糖、餐后2小時血糖、體重、血壓、脂質(zhì)分布基線變化、β細(xì)胞功能的影響。還評估了藥物安全性和耐受性。

　　研究結(jié)果

　　最終符合條件納入研究的2型糖尿病患者為142名，年齡在31-69歲之間，去除丟失樣本，最終完成試驗的患者中體重構(gòu)成如下，正常體重組29人，超重組54人，肥胖組27人?；€體重從49-106千克，BMI介于19.0-34.9千克/米^2，不同組別間體重、BMI和腰圍統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異。

　　1.血糖控制情況

　　所有納入研究的患者不管基線體重情況如何，HbA1c均明顯下降，艾塞那肽治療48周后，該人群平均HbA1c降低1.8±0.1%，調(diào)整了基線HbA1c值之后，正常體重、超重和肥胖組患者的HbA1c平均下降了1.9%、1.8%和1.5%（組間比較P值為0.290）。而空腹血糖、2小時后餐后血糖三組中的變化趨勢相當(dāng)，見圖1。在研究結(jié)束時，整體糖化（＜7.0%）達(dá)標(biāo)率為84.3%，糖化≤6.5%的達(dá)標(biāo)率為76.9%。按照基線BMI對患者進(jìn)行分組時，分別達(dá)到＜7.0％和≤6.5％的HbA1c目標(biāo)比例，體重正常組分別為89.7％和75.9％，超重組為83.3％和79.6％，肥胖組為81.5％和70.4％，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

　　2.體重及其他代謝指標(biāo)

　　在治療期間，患者的體重逐漸下降。體重下降幅度和腰圍下降幅度從正常體重、超重到肥胖組呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢，但沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異（體重下降分別為2.2、3.9和4.0千克，P＝0.104；腰圍下降分別為2.2、3.2和5.6厘米，P＝0.078)。

　　血脂譜相對于基線的變化中，肥胖組中總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）下降，超重組中高密度脂蛋白膽固醇升高，有統(tǒng)計學(xué)差異，P＜0.05。然而組間脂質(zhì)譜變化沒有明顯差異。相比基線水平，各組間收縮壓沒有明顯變化，僅在超重組中舒張壓顯著降低（P＜0.05）。收縮壓均無變化，各組間血壓值與基線變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

　　3.β細(xì)胞功能和胰島素抵抗

　　在48周艾塞那肽干預(yù)結(jié)束，與基線水平對比，所有患者的空腹胰島素原與空腹胰島素比值（PI/I）和胰島素急性分泌時相（AIR）明顯增加（P＜0.001），而反映胰島素抵抗的指標(biāo)穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）并沒有明顯變化，按照基線BMI進(jìn)行分組時，體重正常組的HOMA-β指數(shù)沒有明顯變化。在體重正常組和超重組，PI/I和AIR水平增加，這兩個指標(biāo)在三組間均有提高。

　　4.安全性

　　在研究中出現(xiàn)四種嚴(yán)重不良事件（SAE），肥胖組有一例胰腺炎，一例腦梗塞患者，一例膽管細(xì)胞癌患者，均退出試驗，體重正常組有一例大腿肌肉筋膜炎患者，該例患者完成了48周的艾塞那肽干預(yù)研究。

　　艾塞那肽最常見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，尤其是惡心（整體患者中發(fā)生率為26.1%），研究第4周時，體重正常組（n=6）出現(xiàn)惡心的人數(shù)比其他兩組多（分別為5和3人），然而隨著服藥時間延長，惡心、嘔吐等癥狀明顯改善，但亦有患者因為不良發(fā)應(yīng)退出了研究。在研究結(jié)束時，各組間不良反應(yīng)事件發(fā)生率無差異。

　　142名患者中有13名發(fā)生了低血糖（9.2%），正常體重組發(fā)生人數(shù)為4人，超重組6人，肥胖組3人。針對其中6名患者進(jìn)行了減量的處理，之后這6名患者再沒有發(fā)生低血糖事件。

　　研究討論

　　GLP-1受體激動劑能夠有效降低血糖并且具有顯著減重效應(yīng)，因此它們被認(rèn)為很適宜那些超重和肥胖的2型糖尿病患者，最近的Meta分析顯示相比BMI≥30千克/米^2的患者來說，平均BMI＜30千克/米^2的患者GLP-1受體激動劑的降糖功效更大，這從某種意義上也解釋了亞洲人群比非亞洲人群應(yīng)用GLP-1受體激動劑時血糖控制更加明顯。然而，對于BMI不同的亞洲患者，其對代謝的影響尚不清楚。

　　這項研究表明，艾塞那肽對于新診2型糖尿病中體重正常、超重和肥胖者均有控制血糖和降低體重的獲益?；€BMI對接受艾塞那肽單藥治療的初診2型糖尿病患者的血糖控制、體重變化和其他代謝指標(biāo)沒有明顯影響。正常體重的2型糖尿病患者接受艾塞那肽治療可獲得與超重、肥胖患者一樣的血糖控制療效，并且沒有體重過度降低的風(fēng)險。當(dāng)然，體重的下降與基線BMI相關(guān)，肥胖組體重下降最多，體重正常組下降最小。最近也有研究發(fā)現(xiàn)，48周的干預(yù)研究，針對BMI＜18.5千克/米^2的患者，體重沒有下降。這些數(shù)據(jù)也能減輕醫(yī)生的擔(dān)憂，對于體重正常的2型糖尿病患者可以放心使用GLP-1受體激動劑。

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