睡眠是人類健康的基本需求，但睡眠障礙在中老年群體中尤為普遍，其中超過50%的中老年人存在不同程度的睡眠問題。已有研究表明，中老年群體的睡眠時長與認(rèn)知功能及精神健康之間存在非線性關(guān)聯(lián)，7 小時被認(rèn)為是最優(yōu)拐點。

然而，關(guān)于這一非線性關(guān)系背后的生物學(xué)機(jī)制是什么？短睡眠與長睡眠是同一連續(xù)生物過程的兩端，還是存在互相獨立的兩條生物路徑？它們與身心健康之間的關(guān)系又是否由相同的遺傳和神經(jīng)機(jī)制驅(qū)動？回答這些問題對于促進(jìn)中老年群體的睡眠健康，改善整體健康狀況具有重要意義。

2025 年 3 月 3 日，復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院（ISTBI）馮建峰教授、程煒研究員、賈天野研究員（博士后李玉珠為第一作者）等在 Nature 子刊 Nature Mental Health 上發(fā)表了題為：Divergent biological pathways linking short and long sleep durations to mental and physical health 的研究論文。

該研究基于近 50 萬中老年人數(shù)據(jù)，首次將睡眠時長與健康的非線性關(guān)系解析為“短睡眠”與“長睡眠”兩條不同的生物學(xué)路徑，揭示了二者在遺傳機(jī)制、分子特征及疾病風(fēng)險上的差異。這項研究為優(yōu)化中老年群體睡眠健康提供了重要科學(xué)依據(jù)。

圖1. 課題整體研究思路

基于英國生物樣本庫（UK Biobank）數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊對近 50 萬被試者（38-73歲）的睡眠時長分為兩組，即短睡眠組（睡眠時長≤7小時）和長睡眠組（睡眠時長≥7小時）。以團(tuán)隊前期研究確定的 7 小時最優(yōu)睡眠為兩組的基線，分別對其進(jìn)行全表型組關(guān)聯(lián)分析（PheWAS），結(jié)果發(fā)現(xiàn)短睡組更顯著地與社會心理因素（如情緒低落、疲勞）、性別特異因子以及骨骼肌肉健康關(guān)聯(lián)的生化指標(biāo)（如維生素D）等相關(guān)，而長睡組則與認(rèn)知功能、血液免疫因子（如C反應(yīng)蛋白CRP）以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL cholesterol）等代謝指標(biāo)的關(guān)聯(lián)更為顯著。

圖2. 短睡與長睡組的全表型組差異分析

進(jìn)一步，團(tuán)隊對長短睡兩組與大腦結(jié)構(gòu)之間進(jìn)行建模分析發(fā)現(xiàn)，在控制顱內(nèi)體積、站點、年齡、性別等協(xié)變量后，短睡組表現(xiàn)為左側(cè)顳中回皮層厚度縮小，左側(cè)眶額葉外側(cè)皮層表面積減少，提示短睡眠與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的退化有關(guān)。長睡組的腦結(jié)構(gòu)上的變化更為顯著，包括額上回和顳上回皮層厚度減少、海馬體積縮小及后丘腦輻射各向異性（FA）降低，提示長睡眠與記憶衰退和神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險密切相關(guān)。

圖3. 長短睡組與健康表型及腦結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)分析

研究團(tuán)隊接下來分別對長睡組和短睡組進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），發(fā)現(xiàn)短睡組存在 6 個獨立顯著位點，長睡組則存在 14 個獨立顯著位點，且兩組間無顯著位點重合?；趦山M睡眠 GWAS 進(jìn)行的遺傳關(guān)聯(lián)分析也表明，短睡與長睡的遺傳相關(guān)性極低，提示二者具有不同的遺傳基礎(chǔ)。與此同時，兩者與多種健康表型之間也呈現(xiàn)了不同的遺傳關(guān)聯(lián)模式。其中，短睡組與多種精神健康表型（焦慮、抑郁）以及大部分血液代謝指標(biāo)之間均呈現(xiàn)出較高的遺傳重疊度，而長睡眠組與健康表型的顯著遺傳關(guān)聯(lián)則較少，這提示我們，相比于短睡組，長睡組的健康風(fēng)險可能主要由非遺傳因素驅(qū)動。

圖4. 短睡組與長睡組存在顯著的遺傳基礎(chǔ)差異

為了驗證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊進(jìn)行了雙樣本孟德爾隨機(jī)化（MR）的分析，結(jié)果進(jìn)一步揭示了長短睡眠與健康表型之間呈現(xiàn)出的不同的因果關(guān)聯(lián)模式：短睡眠（≤7小時）是多種健康問題的潛在誘因，包括抑郁癥風(fēng)險、冠心病風(fēng)險及肥胖癥概率等；而長睡眠（≥7小時）則更多是諸多健康問題的結(jié)果，而非“誘因”，例如阿爾茨海默病、精神分裂癥和冠心病等均可能導(dǎo)致長睡眠的發(fā)生。這一結(jié)論為理解長短睡眠與健康之間的復(fù)雜關(guān)系提供了全新的視角。

圖5. 長短睡眠與健康表型之間的因果關(guān)聯(lián)

復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院院長馮建峰教授指出，這項成果是我們團(tuán)隊在睡眠健康領(lǐng)域的又一重要突破，首次揭示了睡眠時長非線性關(guān)系的“雙路徑機(jī)制”， 顛覆了傳統(tǒng)“一刀切”的睡眠健康認(rèn)知。我們的研究揭示短睡眠更可能是疾病潛在的“因”，而長睡眠更多作為疾病的“果”，二者需差異化干預(yù)，為個性化睡眠健康管理提供科學(xué)依據(jù)。接下來，我們將整合多中心，全維度的遺傳影像數(shù)據(jù)，系統(tǒng)研究各生命周期人群的睡眠問題，構(gòu)建全生命周期的睡眠健康譜，為不同階段人群提供科學(xué)指導(dǎo)。

馮建峰教授團(tuán)隊在過去十年中圍繞睡眠健康展開了一系列系統(tǒng)性研究，取得了豐碩成果，在 Nature Aging、JAMA Psychiatry、Molecular Psychiatry 等國際頂級期刊上發(fā)表論文數(shù)十篇。其研究覆蓋了從兒童到老年群體的全生命周期睡眠健康問題，揭示了睡眠與身心健康之間的復(fù)雜關(guān)系及其背后的神經(jīng)機(jī)制。在兒童青少年群體中，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了睡眠時長與多維度行為表征（如情緒、認(rèn)知功能等）的作用關(guān)系，并闡明了其神經(jīng)影像機(jī)制；在成人群體中，研究進(jìn)一步揭示了睡眠與抑郁癥的共病關(guān)系及其腦連接基礎(chǔ)；在老年人群中，首次揭示了中老年人睡眠時長與腦健康的非線性關(guān)系，并闡明了其遺傳神經(jīng)機(jī)制。這項發(fā)表于 Nature Mental Health 的最新工作是前期工作的重要延續(xù)，首次提出長、短睡眠健康的雙路徑機(jī)制，深化了我們對睡眠時長與身心健康的復(fù)雜作用關(guān)系的理解，為睡眠相關(guān)疾病的早期干預(yù)和治療提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

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