米色脂肪在調(diào)節(jié)全身能量穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用；然而，其激活的詳細(xì)機(jī)制和安全策略仍然難以捉摸。
2022年3月4日，華東師范大學(xué)馬欣然，徐凌燕，張強(qiáng)及上海交通大學(xué)胡承共同通訊在Cell 在線發(fā)表題為“Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)針對米色脂肪的局部熱療 (LHT) 促進(jìn)了其在人類和小鼠中的激活。 LHT 使用基于水凝膠的光熱療法激活了米色脂肪，在沒有副作用的情況下預(yù)防和治療了小鼠的肥胖癥。
由于 HSF1 缺乏削弱了 LHT 的代謝益處，因此 HSF1 是效果所必需的。HSF1 調(diào)節(jié) Hnrnpa2b1 (A2b1) 轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致關(guān)鍵代謝基因的 mRNA 穩(wěn)定性增加。重要的是，對人類關(guān)聯(lián)研究和功能分析表明，HSF1 功能獲得變體 p.P365T 與人類代謝性能的改善以及小鼠和細(xì)胞中 A2b1 轉(zhuǎn)錄的增加有關(guān)?？傮w而言，該研究證明 LHT 通過 HSF1-A2B1 轉(zhuǎn)錄軸誘導(dǎo)米色脂肪激活，提供了一種有前景的抗肥胖策略。
同時該論文被選為Cell 的封面故事(Cover Story)，將于2022年月17日正式刊出。
肥胖是脂肪組織中脂肪的過度積累，通常會導(dǎo)致代謝紊亂和代謝疾病的易感性，包括 2 型糖尿病 (T2DM)、肝脂肪變性和心血管疾病。作為具有多效性功能的內(nèi)分泌器官，脂肪組織根據(jù)其解剖位置和代謝功能分為白色、棕色和米色脂肪。特別是米色脂肪在白色脂肪中成簇存在，在基礎(chǔ)狀態(tài)下與白色脂肪細(xì)胞無法區(qū)分，但在被激活時，即通過冷刺激或β-腎上腺素能信號傳導(dǎo)，會經(jīng)歷一個稱為白色脂肪褐變的過程，并在棕色基因程序和產(chǎn)熱中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的誘導(dǎo)作用。
具有臨床意義的是，冷誘導(dǎo)的米色脂肪被發(fā)現(xiàn)存在于成年人鎖骨上區(qū)域周圍，因此為代謝疾病提供了巨大的治療潛力。先前的研究將冷刺激或腎上腺素能信號激活作為激活米色脂肪的有用方法。然而，由于各種健康問題和潛在的心血管危害，這些治療的應(yīng)用有限。因此，面對肥胖的流行，迫切需要發(fā)現(xiàn)有希望的基因靶點(diǎn)和方法來實現(xiàn)安全有效的米色脂肪激活。
Cell 3月刊封面論文設(shè)計圖：局部熱療促進(jìn)白色脂肪棕色化，改善代謝健康。封面創(chuàng)意取自Pheonix故事（希臘神話的不死鳥和郭沫若先生筆下的鳳凰涅槃傳說）。白色脂肪(White fat)經(jīng)歷熱療(Hyperthermia)后發(fā)生棕色化轉(zhuǎn)變(Browning)，迸發(fā)出能量（Pheonix），為人類帶來健康。
有趣的是，熱療 (HT) 通過桑拿或熱水浴缸等加熱方法導(dǎo)致暫時性熱療，作為代謝疾病的治療實踐引起了越來越多的科學(xué)興趣。例如，用 3 周的每日熱水浴缸浴治療 T2DM 患者可改善代謝參數(shù)，包括降低 HbA1、輕度體重減輕和改善糖尿病神經(jīng)病癥狀。通過溫水浸泡的 HT 還可以改善各種動物模型的代謝。這些數(shù)據(jù)支持將熱療作為治療肥胖的治療的概念，盡管仍然存在許多問題。例如，以前的研究利用 HT 對抗全身；因此，尚不清楚哪種組織在介導(dǎo)治療的代謝益處中起主要作用。
此外，長時間浸泡在熱水中會帶來潛在的神經(jīng)和心血管風(fēng)險，這是由核心體溫升高和壓力荷爾蒙產(chǎn)生引起的。最后，盡管熱休克蛋白 72 (HSP72) 的誘導(dǎo)被認(rèn)為是 HT 有益作用的潛在機(jī)制，但缺乏詳細(xì)的機(jī)制見解。因此，希望找到局部遞送 HT 的創(chuàng)新方法，以避免全身 HT 的副作用和更好的機(jī)制分解。在這方面，米色脂肪最近被證明能夠以細(xì)胞自主和不依賴 β-腎上腺素能受體的方式感知溫度變化，使其成為局部熱療治療的有希望的代謝目標(biāo)(LHT)。
文章模式圖(圖源自Cell )
HSF1 是一種轉(zhuǎn)錄因子，它通過調(diào)節(jié) HSP 以實現(xiàn)蛋白質(zhì)重折疊和體內(nèi)平衡，從而協(xié)調(diào)細(xì)胞對各種應(yīng)激（包括熱應(yīng)激）的反應(yīng)，對各種癌癥以及長壽至關(guān)重要。最近利用測序分析的研究表明，HSF1 可能調(diào)節(jié)更廣泛的靶基因，超出癌癥的范圍。值得注意的是，在多種組織中確定了 HSF1 和 PGC1α 之間的分子聯(lián)系，PGC1α 是能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑。這些研究表明，除了在蛋白質(zhì)重折疊中的經(jīng)典作用外，HSF1 還可能發(fā)揮其他重要作用。因此，在本研究中，全面探索了 LHT 在產(chǎn)熱和脂肪代謝中的作用，并通過 HSF1 激活破譯其機(jī)制，為肥胖和代謝疾病提供治療策略。
該研究以華東師范大學(xué)為第一單位，與上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院合作完成。華東師范大學(xué)馬欣然研究員、徐凌燕研究員、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胡承教授、華東師范大學(xué)張強(qiáng)研究員為該研究共同通訊作者，華東師范大學(xué)博士后李雨、副研究員王冬梅為共同第一作者。該研究得到華東師范大學(xué)李大力研究員、程義云教授、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院王計秋研究員大力支持和協(xié)助。
參考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00144-1返回搜狐，查看更多
