直腸癌的發(fā)病率和死亡率在我國近年來有逐年上升的傾向。直腸癌的主要治療手段是手術切除。但是，由于相當多的患者在手術切除后復發(fā)和遠程轉移，一部分患者在診斷初期為末期，失去了手術切除的機會。因此，藥物治療仍然是直腸癌治療不可或缺的重要手段。

如何排除直腸癌？

排除直腸癌需要結合臨床表現和輔助檢查，臨床表現可能出現腹部疼痛、塊狀，特別是直腸指檢查可以明確是否有塊狀等。之后，最重要的是做腸鏡，看看是否有塊，必要時穿刺，明確后再控制。診斷需要綜合治療，包括手術、化療、放射線治療等，治療期間加強營養(yǎng)。

近幾十年來，治療直腸癌的藥物從5-FU發(fā)展到今天的目標藥物，直腸癌的藥物治療大大發(fā)展。但是，直腸癌畢竟是對化療藥物不敏感的惡性腫瘤。因此，對于治療直腸癌的處方醫(yī)生來說，必須明確理解各種藥物的作用、地位、對患者的收益度和效果-價格比。

1、氟尿唑類

1.5-FU

5-FU至今仍是治療直腸癌最重要的藥物，其單獨使用的效率約為20%左右，與亞葉酸鈣聯(lián)合使用可明顯提高其療效。5-FU/CF聯(lián)合治療目前仍是晚期直腸癌最基礎的治療方案，與其最佳的支持治療相比，中位的生存時間從半年延長到一年左右。幾十年中，5-FU的臨床使用方法有很多，從靜脈推注到靜脈滴注，一直到靜脈推注與滴注聯(lián)合使用，始終在不斷的摸索著這一對直腸癌最重要的藥物的使用方法，希望其發(fā)揮到最佳作用。持續(xù)點滴雖然增加了患者手足綜合征的發(fā)生率，但其療效有望提高，血液系統(tǒng)和消化道的不良反應明顯減少，這一優(yōu)勢可能會使5-FU靜脈持續(xù)點滴全面臨床推薦。

2.卡培他濱(capecitabine)

卡培他濱是下一代口服選擇性腫瘤激活抗腫瘤藥物，屬于薊馬類抗代謝藥物，是5¤-DFUR(Furtulon)的前體。根據基礎和臨床研究，卡培他濱是目前最活性的口服氟類藥物?？ㄅ嗨麨I是5-FU的前身，只有在腫瘤細胞內通過胸腺喹磷酸化酶激活，才具有抗腫瘤的活性。卡培他濱口服腸道吸收，肝臟肝臟通過羧酸脂酶(CE)轉化為5¤-脫氧-5-氟素(5¤-DFCR)，通過磷酸酶(CyD)轉化為5¤-脫氧-5-氟素(5¤-DFUR)的兩種物質進入腫瘤細胞后，通過胸腺苷磷酸化酶(Thymidinephosphorylase、TP)轉化為5-FU發(fā)揮抗腫瘤作用。其機理似乎模擬了5-FU持續(xù)靜脈滴注的藥物動學。其療效和不良反應也與5-FU持續(xù)靜脈滴注非常相似。

3.S-1(TS-1、Taiho)

S-1是類似UFT的口服新藥，以氟化(Tegafur、FT-207)為主體，加入吉莫斯特(CDHP、5-chloro-2:4-dihydroxypyridine)，有助于長時間維持血液和腫瘤組織中的5-FU的有效濃度，增強抗癌作用再加入氧嗪酸鉀（Oxo，Potassiumoxonate）保護胃腸粘膜，減少消化道反應，三者構成比為S-1=FT-207∶CDHP∶Oxo=1∶0.4∶1。II期臨床試驗顯示，治療直腸癌的有效率超過了35%。

從國際上的多項臨床試驗的結果表明：S-1對于直腸癌治療的療效與持續(xù)靜滴5-FU+CF的療效相似，而且臨床使用方便、毒副作用輕微，有臨床前景。

4、伊立替康

伊立替康（irinotecan，CPT-11）為一半合成水溶性喜樹堿衍生物，是DNA拓撲異構酶（Topo1）抑制劑，其與Topo1-DNA形成的復合物結合，穩(wěn)定此復合物，從而使斷裂的DNA單鏈不能重新接合，阻止DNA復制及抑制RNA合成，為細胞周期S期特異性藥。CPT-11及其活性代謝產物SN38對多種惡性腫瘤細胞有抑制作用，而且CPT-11與其它抗腫瘤化療藥物及TopoⅡ抑制劑合用有協(xié)同和相加作用。

伊立替康單藥用于5-FU治療失敗的晚期直腸癌患者治療，與最佳支持治療相比，中位生存時間提高了2~3個月。在一些研究中，伊立替康與5-FU靜脈注射和靜脈持續(xù)注射方式相比，其效率、中位無進展生存時間和總生存時間有明顯的統(tǒng)計學差異。隨后的許多臨床研究表明，伊立替康和5-FU/LV聯(lián)合治療在治療效果和生存方面發(fā)揮了明顯的優(yōu)勢。目前公認為晚期直腸癌的標準治療方案之一。

5、奧沙利白金

奧沙利白金(oxaliplatin、L-OHP)是第三代白金類抗癌藥物，化學結構與PDD不同，化學名稱為左旋反式二氨環(huán)烷草酸白金或順式草酸-左旋反式-環(huán)烷白金。奧沙利白金是二氨環(huán)烷的白金化合物。奧沙利鉑是由1’2-2氨環(huán)烷基團代替PDD產生的。奧沙利白金與其他白金類藥物相同的是以DNA為目標的作用部分，白金原子與DNA鏈交聯(lián)，切斷復印和轉錄，但與PDD相比，與DNA的結合速度快10倍以上，僅15分鐘的PDD與DNA的結合分為2個時相，其中包括4~8小時后的延遲臨床前試驗表明，奧沙利白金對多種腫瘤細胞有抗腫瘤作用，其中包括對PDD有耐藥性的巴士，奧沙利白金對大腸癌巴士HT29及其巴士耐藥性有特別顯著的抑制作用。它與5-FU聯(lián)合應用具有協(xié)同作用。

奧沙利白金自1990年代第一次II期臨床試驗顯示，與5FU/LV的聯(lián)合治療晚期直腸癌療效明顯優(yōu)于標準的5-FU/LV方案以來，許多中心臨床研究證實了奧沙利白金/5-FU/LV在直腸癌治療中的重要作用。目前，該聯(lián)合化療方案晚期直腸癌一、二線方案和術后輔助化療的標準方案。FOLFOX方案是其代表方案。

6、雷替曲特

雷替曲特（Raltitrexed/Tomudex）為胸苷酸合成酶抑制劑，水溶性，其結構中含有谷氨酸側鏈，在體內能形成谷氨酸鹽而滯留于細胞內。它可在微分子水平上高度專一性地直接抑制胸苷酸合成酶，通過抑制胸苷酸合成酶所催化的自脫氧尿苷單磷酸鹽轉化為脫氧胸苷單磷酸鹽的生物還原性甲基化反應而制約脫氧胸苷三磷酸鹽的合成，從而特異性地干擾DNA的合成。5-FU雖然也能制約胸苷酸合成酶，但其作用缺乏專一性，且體內動態(tài)個體差異性大。雷替曲特已作為第一個選擇性的胸苷酸合成酶抑制劑。目前臨床上暫時限于晚期大腸癌一線治療藥物，推薦劑量方案為3mg/m215分鐘靜注，1次/3周。雷替曲特治療晚期腸癌的PR為20%，MR為9%，效率為5-FU標準方案組的1.7倍(13%和3%)，但病情進展時間和成活率沒有顯著差異。毒副作用小于5-FU。

7、分子靶向治療藥物

（1）西妥昔單抗

西妥昔單抗（cetuxiumab，C-225，Erbitux）由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成?？膳c表達于正常細胞和多種腫瘤細胞表面的表皮生長因子受體（EGFR）特異性結合，并競爭性阻斷EGF和TGF。它與表皮生長因子受體的結合會刺激后者的降解，使得表皮生長因子受體的表達下調，使其阻斷酪氨酸激酶磷酸化以及細胞內信號轉導途徑，從而抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞的凋亡，減少金屬蛋白激酶和血管內皮生長因子（VEGF）的產生，抑制血管生長及轉移。它還在于其經過修飾的Fe段可啟動抗體依賴性免疫細胞介導的細胞毒作用，進而調動機體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應，進一步增強抗腫瘤化療及放療的作用。

（2）貝伐單抗

貝伐單抗（bevacizumab，Avastin）是一重組的人源化IgG1單抗。貝伐單抗可與血管內皮生長因子（VEGF）結合，阻礙VEGF與其受體在內皮細胞表面相互作用。可以減少微血管的生長，抑制腫瘤細胞的轉移。

2008ASCOGI會議也報告了許多貝伐單抗和聯(lián)合化療對晚期直腸癌一線治療的臨床試驗結果。AVIRI和FirstBEAT臨床研究證實了FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期直腸癌的有效性和安全性。AVIRI試驗中位PFS為11.1個月，中位OS為22.2個月，不良反應，特別是出血性事件少，患者耐受性好。

（3）帕尼單抗

帕尼單抗是完全人性化的抗體。對EGFR有很高的親和力，在臨床前的實驗中，不需要輔助其他化療藥物，可以徹底根除移植的A431細胞。iiii期臨床試驗對463例化療耐藥晚期直腸癌患者隨機進行帕尼單抗/最佳支持治療和單一最佳支持治療的研究表明，帕尼單抗顯著延長了PFS(帕尼單抗/最佳支持治療組為13.8周，單一最佳支持治療為8.5周)帕尼單抗/最佳支持治療組RR為10%，單一最佳支持治療組RR為0。因此，NCCN指南增加了帕尼單抗作為晚期直腸癌的二三線單一治療，不應與化療聯(lián)合使用。近期臨床研究發(fā)發(fā)現，帕尼單抗對野生型KRAS晚期直腸癌患者有效，對突變型KRAS患者無效。

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