浙江大學林愛福團隊在Advanced Science發(fā)文揭示區(qū)域組織微環(huán)境重塑導致肥胖的新機制和基于靶向非編碼RNA的核酸減肥藥物新策略

來源：浙江大學生命科學學院辦公網(wǎng) 時間：2023-12-27 閱讀量：574 次

肥胖作為全球范圍代謝性疾病和公共健康隱患，與包括心血管疾病、糖尿病、高血壓、癌癥等疾病發(fā)生發(fā)展密切相關，根據(jù)2000~2019年全球代謝病負擔報告顯示，目前全球每年有數(shù)以百萬人死于肥胖相關疾病，已在世界范圍內造成巨大的健康負擔。研究表明，炎癥等區(qū)域組織微環(huán)境重塑或可引起脂肪組織功能障礙、胰島素抵抗和代謝紊亂。深入解析肥胖等代謝疾病發(fā)生發(fā)展進程中區(qū)域組織微環(huán)境重塑調控的機理機制和節(jié)點元件，或將為人類代謝性疾病的健康干預突破提供嘗試策略。

長鏈非編碼RNA（LncRNA）作為細胞內重要的核酸組分，業(yè)已發(fā)現(xiàn)其在細胞空間多維度層級對包括機體糖脂代謝與微量元素代謝等在內的重要生命代謝事件發(fā)揮精準調控功能。包括林愛福團隊在內的前期研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA通過介導Hippo信號通路、Hedgehog信號通路、線粒體三羧酸循環(huán)代謝循環(huán)及內質-網(wǎng)溶酶體細胞器接觸點形成等（EMBO J，2017；Cell Research 2021；Nature Metabolism 2021；Nature Metabolism 2022），對細胞葡萄糖代謝、膽固醇代謝等糖脂代謝事件在時空維度層級發(fā)揮重要調控功能。此外，團隊前期研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA參與調控機體內鐵離子、鈣離子代謝等多種微量元素代謝事件（Nature Communications，2022；Science China Life Sciences，2023），并通過介導CamK-A-NF-κB鈣離子代謝信號通路，重塑腫瘤細胞微環(huán)境，促進腫瘤惡性病變發(fā)生（Molecular Cell，2023）。上述發(fā)現(xiàn)揭示了LncRNA動態(tài)調控多種細胞代謝事件的機理功能與模式路徑，深入闡釋LncRNA在代謝疾病發(fā)生發(fā)展進程中參與調控包括區(qū)域組織微環(huán)境重塑等重要節(jié)點事件的機理機制，或將為深度理解生命代謝穩(wěn)態(tài)調控與代謝疾病健康干預提供理論參考和臨床借鑒。

2023年12月25日，Advanced Science在線發(fā)表浙江大學生命科學學院林愛福教授團隊題為“ LncRNA LINK-A Remodels Tissue Inflammatory Microenvironments to Promote Obesity” 的研究論文。該研究揭示了長鏈非編碼RNA LINK-A作為調控組織區(qū)域炎癥微環(huán)境重塑與能量代謝進程的功能節(jié)點分子在高脂飲食誘導的肥胖中發(fā)揮調控作用，有意義的是，特異性靶向LINK-A的核酸藥物ASO能顯著改善小鼠高脂飲食誘導的代謝紊亂和肥胖癥狀。該發(fā)現(xiàn)表明以LncRNA為靶點的核酸藥物設計或將為肥胖干預、肥胖癥及代謝性疾病的診療提供新思路和新策略。

  研究人員基于多個人類肥胖高風險疾病數(shù)據(jù)庫篩選出了一個與肥胖相關RNA分子LINK-A，進一步通過大量臨床樣本分析，驗證其可成為新的肥胖特異潛在標志物。隨后，研究人員利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)構建LINK-A敲入轉基因小鼠模型，通過深入系統(tǒng)體內外功能機制解析，發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導小鼠乳腺上皮細胞LINK-A與細胞因子HB-EGF上調表達，二者通過協(xié)同穩(wěn)定重要細胞代謝信號HIF1α信號通路節(jié)點轉錄因子，驅動下游炎癥因子IL-1β和CXCL16的上調表達并在區(qū)域組織微環(huán)境有效釋放，從而引發(fā)炎癥因子介導的脂肪細胞適應性產(chǎn)熱功能障礙事件。此外，LINK-A與HB-EGF可通過LINK-A/HB-EGF/HIF1α正向反饋循環(huán)機制導致脂肪組織適應性產(chǎn)熱功能障礙事件不斷惡化，最終導致代謝紊亂事件和小鼠肥胖癥狀產(chǎn)生。

值得注意的是，利用核酸藥物ASO靶向LINK-A可通過重塑局部微環(huán)境顯著恢復脂肪組織產(chǎn)熱能力，最終減輕小鼠代謝紊亂和肥胖癥狀。此外，進一步臨床樣本分析顯示，機體LINK-A表達水平與人體身體質量指數(shù)BMI呈顯著正相關，并與炎癥因子IL-1β和CXCL16在超重個體組織中協(xié)同上調表達，上述發(fā)現(xiàn)進一步表明，LINK-A有望成為一種基于靶向LncRNA肥胖癥治療的新型有效核酸藥物靶點，為肥胖等代謝疾病健康干預提供新思路和新策略。

圖：LINK-A重塑區(qū)域炎癥微環(huán)境促進肥胖模式圖

綜上，該研究揭示了 LncRNA通過重塑區(qū)域組織炎癥微環(huán)境在肥胖及代謝性疾病中的調控作用，展現(xiàn)了LncRNA作為新型功能分子調控機體代謝穩(wěn)態(tài)的新作用模式。研究發(fā)現(xiàn)也為肥胖干預及后續(xù)代謝性疾病的診療提供了理論新見解和治療新策略。

浙江大學博士生陳妤、王穎與博士后陳慧為論文的共同第一作者。通訊作者為林愛福教授和劉堅研究員。林愛福團隊其他成員參與該研究，浙江大學邵建忠教授、嚴慶豐教授，王翔教授，劉偉教授、Dante Neculai教授、孫啟明教授、謝珊珊研究員等合作者對該研究提供了重要指導和幫助。該工作得到了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、浙江省自然科學基金等的資助。

        原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303341

相關知識

連發(fā)3篇Science：浙江大學王宇浩等發(fā)現(xiàn)腸道菌群調控脂質代謝新機制
Nature子刊：林愛福團隊揭示LncRNA通過重編程鐵代謝調控腫瘤進程
楊帆課題組Advanced Science發(fā)文計算設計靶向TRPM8通道的激活模式特異性環(huán)肽抑制劑
Science丨 浙江大學發(fā)現(xiàn)腸道菌群調控脂質代謝新機制
肥胖人的福音？中山六院研究團隊連續(xù)發(fā)文揭示肥胖機制
附屬同濟醫(yī)院楊長青團隊：單細胞多組學聯(lián)合活體顯微成像 揭示藥物性肝損傷進程中的免疫代謝景觀
Adv Sci：浙大團隊揭示老年運動功能減退新機制，補充NMN可有效緩解
RNA 靶向藥物｜設計策略與生產(chǎn)工藝優(yōu)化
開辟肥胖治療新方向，上海交大劉軍力等揭示中藥貫葉連翹提取物減肥及機制
圣諾醫(yī)藥在《美容皮膚學》雜志上發(fā)表論文揭示其核酸干擾創(chuàng)新藥用于局部溶脂的作用機理

網(wǎng)址: 浙江大學林愛福團隊在Advanced Science發(fā)文揭示區(qū)域組織微環(huán)境重塑導致肥胖的新機制和基于靶向非編碼RNA的核酸減肥藥物新策略 http://www.u1s5d6.cn/newsview1426953.html