講者：李小英 教授

果糖是一種左旋六碳糖，是葡萄糖的同分異構(gòu)體。與葡萄糖相比，果糖可不依賴胰島素接到進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)代謝，引起高血糖反應(yīng)較小，然而近來(lái)年的研究發(fā)現(xiàn)，果糖與不少代謝疾病相關(guān)。

在 2023 年 11 月 22 日 ~ 25 日召開的中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）第二十五次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議上，來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的李小英教授便介紹了果糖與代謝疾病的關(guān)系。

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流行病學(xué)

過去 30 年，中國(guó)人群平均 BMI 升高了 1.8 kg/m2，肥胖患病率增加了 8 倍，糖尿病患病率增加 14 倍。

我國(guó)居民膳食結(jié)構(gòu)也在不斷變化：碳水化合物的供能占比不斷下降，由上世紀(jì) 90 年代的 65% ~ 70%，下降至 40% ~ 50%；脂肪供能占比上升，蛋白質(zhì)供能占比保持穩(wěn)定上升。

二者結(jié)合來(lái)看，營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)中碳水化合物占比降低，而糖尿病患病率增加，因此不能簡(jiǎn)單地分析碳水化合物和糖尿病患病的關(guān)系。

碳水化合物攝入量及供能比越低，糖尿病患病率越低

圖片來(lái)源：講者PPT

脂肪攝入量及供能比越高，糖尿病患病率越高

圖片來(lái)源：講者PPT

此外，我國(guó)人群總熱量攝入增加，體力活動(dòng)消耗減少，導(dǎo)致肥胖增加，進(jìn)而可導(dǎo)致糖尿病患病增加。

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碳水化合物的分類

淀粉：大米、小米、玉米，根莖類蔬菜（土豆、薯類、山藥等）

糖：葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖等

其中果糖在加工類食品、飲料中廣泛添加，近年來(lái)我國(guó)人群果糖攝入量逐漸增加，而果糖的攝入與眾多流行病有重要的關(guān)系。

既往研究發(fā)現(xiàn)含糖飲料的攝入增加下列疾病的風(fēng)險(xiǎn)：

（1）糖尿病

（2）心血管疾病、冠心病

（3）死亡風(fēng)險(xiǎn)

（4）脂肪肝和脂肪性肝炎

（5）肥胖、高尿酸血癥、高甘油三酯血癥等

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果糖的代謝過程

每日攝入果糖的量不超過 1 克/千克體重時(shí)，果糖被腸道上皮腸細(xì)胞吸收，一部分在腸上皮細(xì)胞中被果糖激酶（KHK）磷酸化生成果糖-1-磷酸（F1P），轉(zhuǎn)化為葡萄糖、乳酸、甘油和其他有機(jī)酸，通過門靜脈到達(dá)肝臟。到達(dá)肝臟的果糖可被肝細(xì)胞攝取，被 KHK 磷酸化，可用于葡萄糖生產(chǎn)、脂肪生成、糖原合成和能量合成。

果糖磷酸化導(dǎo)致腺苷脫氨酶激活和尿酸產(chǎn)生。F1P 被醛縮酶 B（AldoB）裂解為磷酸二羥丙酮（DHAP）和甘油醛，甘油醛被三糖激酶（TKFC）磷酸化為 3-磷酸甘油醛（GA3P）。DHAP 和 GA3P 都與糖酵解和糖異生碳庫(kù)中常見的磷酸三碳糖。在肝細(xì)胞中，F(xiàn)1P 變構(gòu)抑制糖原磷酸化酶，增強(qiáng)糖原合成，破壞葡萄糖激酶（GCK）和 GCKR 之間的相互作用，使 GCK 從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，并催化葡萄糖磷酸化，進(jìn)一步增加己糖和磷酸三糖碳庫(kù)。

當(dāng)每日攝入果糖量超過 1 克/千克體重時(shí)，部分果糖由大腸中的腸道菌群進(jìn)行代謝為酸，并以酸的形式進(jìn)行再吸收，增加肝臟從頭合成甘油三酯的原料來(lái)源。

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果糖與糖尿病的相關(guān)研究

（1）果糖與糖尿病的相關(guān)性

方法與人群：

對(duì)基線無(wú)糖尿病的上海社區(qū)居民進(jìn)行為期 5 年的隨訪，在隨訪結(jié)束時(shí)選取 100 例患上糖尿病的患者，并篩選出 100 例年齡、性別、BMI 匹配的未患上糖尿病者作為對(duì)照，比較兩組受試者的基線及 5 年后的血清果糖、甘露糖水平。

結(jié)果：

與非糖尿病組相比，糖尿病組的受試者基線果糖水平更高，提示果糖可能為糖尿病的生物標(biāo)志物或危險(xiǎn)因素。5 年后糖尿病組的果糖水平也更高。

（2）果糖與糖尿病發(fā)病的相關(guān)性

方法與人群：

選取 996 例非糖尿病者，進(jìn)行為期 3.5 年的隨訪，比較發(fā)展為糖尿病者與未發(fā)展為糖尿病者的基線果糖水平。

結(jié)果：

果糖是糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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果糖影響代謝的機(jī)制

▍ AMPK（AMP 依賴的蛋白激酶）：代謝調(diào)控關(guān)鍵基因

分解代謝：糖酵解、脂質(zhì)氧化、自噬

合成代謝：糖原存儲(chǔ)、脂質(zhì)合成、蛋白質(zhì)合成

AMPK 被激活后，可直接磷酸化多個(gè)靶點(diǎn)，抑制合成代謝，刺激分解代謝，減少 ATP 消耗、刺激 ATP 產(chǎn)生，以維持能量代謝穩(wěn)態(tài)。

▍ 葡萄糖饑餓激活 AMPK

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平較低時(shí)，糖酵解酶醛縮酶（Aldolase）不與果糖-1，6-二磷酸（FBP）結(jié)合，而是發(fā)出信號(hào)激活溶酶體中的 AMPK。被激活的 AMPK 通過抑制能量消耗、提高葡萄糖和脂質(zhì)代謝恢復(fù)能量平衡。

▍ 最新基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，果糖可抑制 AMPK 激活

果糖可增加 V-ATPase 活性，增加 TRPV4 活性，促使 AXIN/Lamp2 復(fù)合物脫離溶酶體；AldoB 突變體喪失抑制 AMPK 活性；果糖通過 F1P 與 AldoB 作用抑制 AMPK 活性。（研究數(shù)據(jù)尚未發(fā)表，本文不作展開）

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總結(jié)

（1）在進(jìn)食的情況下，果糖對(duì) AMPK 具有抑制作用；在禁食的情況下，果糖對(duì) AMPK 具有激活作用。

（2）既往研究發(fā)現(xiàn)，分別在受試者空腹或者進(jìn)餐的狀態(tài)下給予相同量的果糖水，發(fā)現(xiàn)空腹組體重明顯增加，糖耐量受損更明顯，胰島素水平更高，HOMA 更低，肝臟胰島素抵抗明顯增加。

（3）在日常生活中果糖難以避免，比起餐前攝入含果糖的食物、飲料，餐間攝入更有益于代謝。

專家信息

李小英教授

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，內(nèi)分泌科

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科主任

博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師、教授

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員

中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會(huì)代謝專委會(huì)主委

《Endocrine Reviews》、《Life Metabolism》、《Journal of Diabetes》、《中華糖尿病雜志》、《國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志》副主編，《中華內(nèi)分泌代謝雜志》編委

策劃 | 戴冬君

整理 | Su

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