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北京腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科團(tuán)隊(duì)，通過發(fā)表在BCRT雜志上264例RWS回顧性研究證明：含GnRHa內(nèi)分泌治療過程中存在不完全卵巢抑制情況，亮丙瑞林1M/3M劑型與戈舍瑞林1M劑型的去勢(shì)逃逸相當(dāng)。年輕患者不完全卵巢抑制風(fēng)險(xiǎn)更高。

激素受體陽性（HR+）乳腺癌占所有乳腺癌的50-75%。在中國，乳腺癌的診斷年齡較西方國家更年輕，約60%的乳腺癌患者在確診時(shí)處于絕經(jīng)前狀態(tài)[1]。卵巢功能抑制（OFS）治療能夠使絕經(jīng)前患者進(jìn)入絕經(jīng)后狀態(tài)。OFS已經(jīng)應(yīng)用于乳腺癌治療數(shù)十年，眾多研究證實(shí)絕經(jīng)前HR+早期乳腺癌加用OFS能夠顯著降低患者10年以上的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并改善長期生存獲益，從而極大提高患者治愈可能性。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療以及OFS在絕經(jīng)前HR+晚期乳腺癌患者中的應(yīng)用也能夠提高絕經(jīng)前女性患者的生存獲益。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑 (GnRHa) 因其無創(chuàng)性和可逆性是絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者的首選[1,2]。然而，諸如SOFT-EST等研究發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)數(shù)量的患者使用GnRHa期間會(huì)出現(xiàn)不完全卵巢抑制，這可能影響整體治療效果。

近期，一項(xiàng)由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)開展的真實(shí)世界研究（RWS）通過回顧性評(píng)價(jià)絕經(jīng)前乳腺癌患者使用GnRHa開始后1年內(nèi)的不完全卵巢抑制率及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，初步探討了亞洲人群中使用GnRHa的卵巢抑制效果。結(jié)果表明[1]，中國常用的三種GnRHa制劑的不完全卵巢抑制率相當(dāng)，并且年輕患者發(fā)生不完全卵巢抑制的風(fēng)險(xiǎn)較高。這一研究結(jié)果為在臨床實(shí)踐中優(yōu)化GnRHa的使用增加了新的理論依據(jù)。

含GnRHa內(nèi)分泌治療過程中存在不完全卵巢抑制情況，目前仍待更多研究報(bào)道

正常情況下，絕經(jīng)前女性下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），也稱作黃體生成素釋放激素（LHRH），與垂體細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，使垂體釋放黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），從而作用于卵巢并釋放雌激素，而雌激素能促進(jìn)乳腺癌的生長。在首次GnRHa給藥后產(chǎn)生一過性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用，而治療劑量下持續(xù)GnRHa給藥能夠抑制垂體分泌LH和FSH，從而降低雌二醇（E2）水平。但臨床實(shí)踐中也能觀察到患者在GnRHa治療期間出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀突然得到緩解、月經(jīng)來潮甚至妊娠等不完全卵巢抑制的現(xiàn)象。目前臨床上對(duì)于不完全卵巢抑制的E2水平界定尚無標(biāo)準(zhǔn)定論，不同臨床研究中定義的閾值不同，但大多以至少出現(xiàn)1次外周血E2≥30 pg/ml作為界值[1-3]。

臨床實(shí)踐中這一現(xiàn)象并不罕見，但是既往相關(guān)研究報(bào)道相對(duì)較少。并且目前尚無臨床研究證據(jù)表明GnRHa短效劑型和長效劑型在不完全卵巢抑制率方面的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

一項(xiàng)（中國）RWS回顧性分析了2009-2019年北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院，接受GnRHa內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者(N=102)的臨床特點(diǎn)，比較了不同GnRHa治療組的不完全卵巢抑制情況，以及用藥后1年內(nèi)血清E2和FSH水平，以期為臨床用藥選擇提供更多參考和依據(jù)。結(jié)果表明亮丙瑞林3月劑型（抑那通?11.25mg）vs 亮丙瑞林1月劑型 vs 戈舍瑞林1月劑型組具有同等效果，在治療1年期間，E2、FSH、不完全卵巢抑制率均無顯著差異，并且年輕患者不完全卵巢抑制風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。后續(xù)該研究團(tuán)隊(duì)在更大樣本量研究中進(jìn)一步探索了絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者使用不同GnRHa抑制卵巢功能的效果，研究成果同樣備受領(lǐng)域?qū)W者重點(diǎn)關(guān)注。

中國RWS再次揭示：亮丙瑞林1M/3M劑型與戈舍瑞林1M劑型的去勢(shì)效果相當(dāng)，年輕患者不完全卵巢抑制風(fēng)險(xiǎn)更高

01

研究方法

本研究回顧性分析了2009年1月至2021年3月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤科的數(shù)據(jù)庫。納入絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者作為研究對(duì)象。入組患者接受過GnRHa聯(lián)合芳香化酶抑制劑 (AI)，伴或不伴靶向治療。排除同時(shí)接受化療或在化療期間使用GnRHa作為卵巢保護(hù)的患者。開始內(nèi)分泌治療后3-6個(gè)月測(cè)定血清E2水平（1年內(nèi)），不完全卵巢抑制定義為至少發(fā)生1次E2≥30 pg/mL。從門診和住院記錄中獲取患者的臨床特征和激素水平數(shù)據(jù)。包括GnRHa治療開始時(shí)的年齡和體重指數(shù) (BMI)、使用的GnRHa和內(nèi)分泌治療類型、既往化療和疾病分期。根據(jù)歐洲腫瘤學(xué)院 (ESO)-歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì) (ESMO) 第五版年輕女性乳腺癌國際共識(shí)指南 (BCY5)，使用40歲作為閾值，將患者按照不同年齡段分層。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì) (AJCC) 分期系統(tǒng)對(duì)疾病分期進(jìn)行分類，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)為晚期乳腺癌（ABC），否則為早期乳腺癌（EBC）。

02

研究目的

主要目的是確定GnRHa治療后至少發(fā)生一次E2≥30 pg/mL的患者百分比。次要目的包括比較不同GnRHa給藥組的卵巢抑制效果，并確定不完全卵巢抑制的潛在危險(xiǎn)因素。

03

研究結(jié)果

患者特征

該回顧性研究納入了264例接受GnRHa聯(lián)合AI治療的患者?；颊呋€特征詳見表1。該隊(duì)列包括134例EBC患者和130例ABC患者。大多數(shù) (89.39%) 患者既往接受過化療，70.83%接受過環(huán)磷酰胺或卡鉑治療。GnRHa治療開始時(shí)的中位年齡為43.59歲，其中≤40歲為90例 (34.09%)，>40歲為174例 (65.91%)。中位BMI為23.53 kg/m2，18例患者因身高和體重信息缺失而缺乏BMI記錄。在130例ABC患者中，72例在轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療為化療，50例在既往輔助化療后接受內(nèi)分泌±靶向治療。值得注意的是，在晚期疾病階段8例患者接受過CDK4/6抑制劑，3例患者接受過依維莫司治療。

表1. 按照不同GnRHa治療進(jìn)行分層的患者基線特征

患者接受三種GnRHa制劑中的一種：戈舍瑞林3.6 mg每個(gè)月一次（戈舍瑞林1M）、醋酸亮丙瑞林3.75 mg每個(gè)月一次（亮丙瑞林1M）或醋酸亮丙瑞林11.25 mg每3個(gè)月一次治療，每組分別有117、63和84例患者。在這些組中未觀察到中位年齡、BMI、疾病分期或環(huán)磷酰胺或卡鉑治療史的顯著差異。然而，戈舍瑞林1M組中既往暴露于化療的患者比例較小 (82.91%)。

按照不同卵巢功能抑制狀態(tài)進(jìn)行分層的患者基線特征總結(jié)見表2。兩組的中位年齡、BMI、疾病分期、既往是否化療、GnRHa種類差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不完全卵巢抑制的患者更年輕（≤40歲）。

表2. 按照不同卵巢功能抑制狀態(tài)進(jìn)行分層的患者基線特征

不同GnRHa治療組患者的不完全卵巢抑制情況

264例患者中的19例 (7.2%) 觀察到不完全卵巢抑制現(xiàn)象，定義為GnRHa治療期間至少發(fā)生一次E2≥30 pg/mL。戈舍瑞林1M組不完全卵巢抑制率為7.69%(9/117)，亮丙瑞林1M組為6.35%(4/63)，亮丙瑞林3M組為7.14%(6/84)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.900)。在年齡<40歲和>40歲的患者中，比例分別為12.22%(11/90) 和4.60%(8/174)。

不完全卵巢抑制危險(xiǎn)因素分析

多變量二元logistic回歸分析確定年輕是不完全卵巢抑制的潛在危險(xiǎn)因素 [OR=0.900,95%CI(0.824-0.982) ,P=0.018]。而BMI、既往是否化療和疾病分期對(duì)不完全卵巢抑制無顯著影響（表3）。

表3. 多變量logistic回歸分析不完全卵巢抑制的危險(xiǎn)因素

專家點(diǎn)評(píng)

點(diǎn)評(píng)專家簡(jiǎn)介

宋國紅 教授

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

乳腺腫瘤內(nèi)科

本研究基于前期研究成果，在更大樣本量人群中進(jìn)行了一次深入的回顧性分析。結(jié)果顯示，在人群規(guī)模擴(kuò)大的情況下，亮丙瑞林1M/3M劑型與戈舍瑞林1M劑型組在治療1年期間，不完全卵巢抑制的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且研究證明年輕患者不完全卵巢抑制的風(fēng)險(xiǎn)更高，這些結(jié)果再次驗(yàn)證了前期研究發(fā)現(xiàn)，并與既往相關(guān)研究報(bào)道一致。這一成果的披露，進(jìn)一步豐富了GnRHa治療中發(fā)生不完全卵巢抑制的研究報(bào)道，并為臨床實(shí)踐中優(yōu)化GnRHa的使用提供了重要的循證依據(jù)。

亮丙瑞林3M劑型（抑那通?11.25mg）憑借其顯著優(yōu)勢(shì)，已獲得了國內(nèi)外權(quán)威指南和共識(shí)的一致推薦，也是目前國內(nèi)唯一獲批乳腺癌適應(yīng)癥的3M長效GnRHa藥物。該劑型不僅完美契合了患者的隨訪周期，從而顯著提高了治療依從性，使治療效果更為穩(wěn)定。同時(shí)，患者每年僅需接受四次注射，大大減少了治療頻率，降低了醫(yī)療支出，也極大地提升了患者的治療體驗(yàn)。在療效和安全性相同的前提下，3M劑型替換1M劑型成為了更加人性化的治療選擇，充分滿足了患者對(duì)于高效、便捷、經(jīng)濟(jì)治療方式的期待。

臨床實(shí)踐中不完全卵巢抑制并不罕見，雖然根據(jù)《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2024年版）》[2]，對(duì)于接受藥物去勢(shì)的患者，在去勢(shì)過程中不推薦常規(guī)監(jiān)測(cè)雌激素水平，如懷疑不完全的OFS（包括改變用法如注射人員缺乏該藥物熟練注射經(jīng)驗(yàn)、更換劑型或出現(xiàn)某些可能提示卵巢功能恢復(fù)的生理變化如月經(jīng)恢復(fù)或更年期癥狀的周期性波動(dòng)時(shí)），可進(jìn)行雌激素水平測(cè)定以輔助決策。但是在絕經(jīng)前女性（尤其是年輕女性）接受含GnRHa內(nèi)分泌治療期間，臨床醫(yī)師應(yīng)持續(xù)關(guān)注卵巢功能恢復(fù)的相關(guān)變化，如月經(jīng)恢復(fù)、潮熱盜汗等更年期癥狀消失、妊娠、E2水平明顯升高等，及時(shí)根據(jù)療效及病情調(diào)整治療方案。

關(guān)于不完全卵巢抑制的應(yīng)對(duì)措施，根據(jù)《中國絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶臨床應(yīng)用共識(shí)》[4]，當(dāng)患者E2、FSH水平恢復(fù)到絕經(jīng)前或月經(jīng)恢復(fù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)停用AI改回雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）治療，或者卵巢去勢(shì)后繼續(xù)服用AI治療。若患者在使用GnRHa治療期間出現(xiàn)出血的情況，可以按照以下建議處理：

若患者注射第一針GnRHa后出血，請(qǐng)不必驚慌，這是由于“點(diǎn)火效應(yīng)”（卵巢激素短暫升高）引起的出血，出血量不多的情況下無需就診，可暫觀察。

若患者使用GnRHa 3個(gè)月后出血，在排除了注射失誤（植入劑是否注射到位）后，應(yīng)檢測(cè)雌激素水平：

（1）如E2處于絕經(jīng)后水平，同時(shí)患者使用他莫昔芬等藥物，應(yīng)聯(lián)合婦科檢查是否有子宮內(nèi)膜方面疾病，同時(shí)也注意排除其他疾病引起的出血。

（2）若患者E2處于絕經(jīng)前水平，應(yīng)考慮患者是否年輕，是否按照規(guī)定周期注射，若是周期問題，下次應(yīng)規(guī)范注射；若患者較年輕，激素水平原本較高，可縮短打針周期觀察出血狀況；若患者聯(lián)合使用Al，可更換為SERM類藥物。

總之， 亮丙瑞林3M/1M劑型和戈舍瑞林在不完全卵巢方面比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且基于療效、安全性，以及使用便捷性等方面的綜合考量， 3M劑型可作為接受OFS藥物治療患者的優(yōu)選方案。關(guān)于不完全卵巢抑制的應(yīng)對(duì)措施，未來值得我們深入探索和研究，以進(jìn)一步規(guī)范化臨床醫(yī)生的操作流程，從而造福更多絕經(jīng)期乳腺癌患者。

作者簡(jiǎn)介

陳祎霏

畢業(yè)于北醫(yī)八年制 醫(yī)學(xué)博士

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 乳腺腫瘤內(nèi)科 主治醫(yī)師

中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺專委會(huì) 秘書

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)翻譯小組成員

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參考文獻(xiàn)：

[1] Chen Y, Zhang R, Yan Y, et al. Effectiveness of gonadotropin-releasing hormone agonists for ovarian function suppression in premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer: a retrospective single-center real-world study. Breast Cancer Res Treat. 2024 Aug;206(3):543-550.

[2] 《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2024年版）》

[3] ChenYifei.促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者去勢(shì)效果分析--真實(shí)世界研究[J].軍事醫(yī)學(xué), 2021, 45(5).

[4] 《中國絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶臨床應(yīng)用共識(shí)》

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