2023年2月15日，YNE Therapeutics生物制藥公司宣布新型BET抑制劑VYN201治療白癜風(fēng)的1a / b期臨床試驗(yàn)的1a期部分獲積極結(jié)果。  

關(guān)于VYN201

VYN201是一種局部給藥的泛BD BET抑制劑，設(shè)計(jì)為一種“軟”藥物，旨在解決涉及多種不同炎癥細(xì)胞信號(hào)通路且全身暴露低的疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎/克羅恩病和多發(fā)性硬化癥等。迄今為止已經(jīng)獲取持續(xù)減少促炎和疾病相關(guān)生物標(biāo)志物，可改善疾病嚴(yán)重程度，并通過幾種臨床前模型證明了局部活性。公司認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)表明VYN201在多種給藥途徑中具有潛在的廣泛效用。

目前，幾乎所有正在開發(fā)的BET抑制劑都與BD1和BD2結(jié)合，但口服時(shí)具有顯著的劑量限制性毒性。VYN20對(duì)BRD4蛋白的BD2結(jié)構(gòu)域的高選擇性抑制（選擇性與BD1的關(guān)系），與口服泛BD BET抑制劑相比，安全性更高。

關(guān)于1a/b期臨床試驗(yàn)

1a期臨床試驗(yàn)

主要評(píng)估VYN201的安全性與耐受性。VYN201給藥分為單次劑量遞增與多次劑量遞增，每天局部施用于5個(gè)劑量隊(duì)列中的30名健康志愿者，持續(xù)兩周，并進(jìn)行為期一周的安全性隨訪，以評(píng)估VYN201的安全性，耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。評(píng)估劑量包括VYN201 0.025%，0.1%，0.5%，1.0%和2.0%軟膏強(qiáng)度。安全性和耐受性結(jié)果總結(jié)如下：

沒有嚴(yán)重的不良事件，也不需要調(diào)整劑量。

沒有臨床相關(guān)的治療緊急不良事件，異常的臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果或心電圖結(jié)果。

沒有健康的志愿者出于任何原因退出試驗(yàn)。

VYNE在正在進(jìn)行的評(píng)估VYN201在非節(jié)段性白癜風(fēng)患者中的1b期研究中選擇了0.5%，1.0%和2.0%的軟膏強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估。

1b期臨床試驗(yàn)部分

在研究的1b期部分，主要目標(biāo)是評(píng)估VYN201的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，還將評(píng)估VYN201在非節(jié)段性白癜風(fēng)患者中的探索性療效，包括藥效學(xué)生物標(biāo)志物和攝影。

1b期試驗(yàn)入組達(dá)30人，均為臨床診斷為非節(jié)段性白癜風(fēng)的患者，他們將每天接受一次VYN201，分三個(gè)劑量隊(duì)列。公司預(yù)計(jì)2023年上半年公布1a/b階段結(jié)果。

關(guān)于BET抑制劑

BETs是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，其特征是有兩個(gè)溴化結(jié)構(gòu)亞基（BD1和BD2）加上一個(gè)端外結(jié)構(gòu)域（EXT）,由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT 組成，它們的結(jié)構(gòu)都具有一定的相似性，存在兩個(gè)N端串聯(lián)溴結(jié)構(gòu)域(BD1和BD2)和一個(gè)超末端結(jié)構(gòu)域（ET)。

BD1和BD2識(shí)別并結(jié)合乙?；嚢彼釟埢?，參與調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)重塑等過程；ET結(jié)構(gòu)域可與多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子相互作用；BRD4具有三種由不同的mRNA剪接產(chǎn)生的C端氨基酸殘基的特征蛋白--長(zhǎng)型(BRD-L)、短型BRD-S(a)和BRD-S(b)。此外BRD4-L和BRDT還包含一個(gè)擴(kuò)展的C末端結(jié)構(gòu)域(CTM)，該結(jié)構(gòu)與正向轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)因子作用。

BET家族在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，參與炎癥、肥胖、肺纖維化、腫瘤等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過程。BET 抑制劑能通過特異性抑制 BET 家族蛋白的功能，調(diào)控上述惡性腫瘤相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，最終抑制腫瘤生長(zhǎng)，BRDs 是阻斷炎癥與抗腫瘤藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)之一。

全球至今尚無BET抑制劑獲批，以下為部分進(jìn)入臨床II期及以上的管線。

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