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HDAC（histonedeacetylases），中文全稱叫做組蛋白脫乙酰酶，是組蛋白修飾過程中一類重要的酶，催化并調(diào)控組蛋白去乙?；?。目前在人體中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)18種HDAC，分別屬于四種類別（I、II、III和IV）。其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類等11個亞型均為Zn2+依賴型的蛋白；Ⅲ類亞族的7個亞型Sir1～7以NAD+為催化活性位點［1］。Ⅰ類HDAC包括HDAC1、2、3和8，其與酵母RPD3蛋白同源，分布在細(xì)胞核內(nèi)，主要發(fā)揮抑制基因轉(zhuǎn)錄的功能。Ⅱ類HDAC（HDAC4、5、6、7、9和10）與酵母Hda1蛋白具有同源性，分布在細(xì)胞質(zhì)，同時在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間穿梭。Ⅲ類HDAC是NAD+依賴性蛋白脫乙酰酶，與ADP核糖基化轉(zhuǎn)移酶共同參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程，如存活、衰老、應(yīng)激反應(yīng)和新陳代謝。唯一的Ⅳ類HDAC是HDAC11，其與Ⅰ類和Ⅱ類酶的催化核心區(qū)域具有序列同源性，但是不具有足夠的相似性。

圖片來源：ResearchGate

HDAC抑制劑是潛在的抑制增殖的化合物，它可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此這些藥物可作為潛在的抗腫瘤藥物，也可以作為HDAC功能分析的工具藥。第Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類屬于Zn2+依賴的或經(jīng)典的組蛋白去乙酰化酶類；而第Ⅲ類屬于NAD+依賴的組蛋白去乙酰化酶類。第Ⅰ類介導(dǎo)了細(xì)胞內(nèi)大多數(shù)去乙酰化活性，第Ⅱ類可能參與神經(jīng)元的核轉(zhuǎn)運(yùn)，第Ⅲ類與代謝和壽命調(diào)控相關(guān)，而第Ⅳ的的功能的研究甚少。其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ均有特異性抑制劑。盡管對Ⅲ類HDAC抑制劑有很強(qiáng)的興趣，HDAC抑制劑作為抗腫瘤藥物主要靶向Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類酶[2]為主。

圖片來源：MDPI

一、HDAC抑制劑的研究進(jìn)展

1、將上市藥物的信息統(tǒng)計如下：

備注：銷量時間周期2020.3-2021.3，數(shù)據(jù)來源IMS

2、據(jù)不完全統(tǒng)計，從抑制劑的類型上，其中包含HDAC6抑制劑47個、HDAC1抑制劑44個、HDAC2抑制劑22個、HDAC3抑制劑18個、HDAC8抑制劑7個、HDAC11抑制劑3個、HDAC4抑制劑3個、HDAC10抑制劑2個。

3、從在研藥物的適應(yīng)癥看，目前針對多發(fā)性骨髓瘤藥物4個，急性髓性白血病10個，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤8個，阿爾茨海默病7個，乳腺腫瘤7個，非霍奇金淋巴瘤7個，結(jié)直腸腫瘤6個，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤6個，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤6個，艾滋病毒感染6個，炎癥性疾病6個，胰腺腫瘤6個，外周T細(xì)胞淋巴瘤6個。

4、從在研藥物的企業(yè)看，其中ChongKun Dang Pharmaceutical擁有藥物5個，Alkermes4個，Cereno Scientific 4個，ErrantGene Therapeutics 4個，NatureWiseBiotech & Medicals 4個，OnKure4個，4D pharma 3個，AnnJiPharmaceutical 3個，CrystalGenomics3個，GNT Biotech &Medicals 3個，NanoIntelligent Biomedical Engineering 3個，RegenacyPharmaceuticals 3個；此外，國內(nèi)企業(yè)成都先導(dǎo)（2個）、深圳微芯（2個）、基石（1個）、廣東眾生（1個）、杭州民生（1個）、貴州百靈等也均在該靶點進(jìn)行布局。

5、將目前處于臨床階段的藥物統(tǒng)計如下：

二、重點藥物介紹

伏立諾他（vorinostat）、羅米地辛（romidepsin）、貝利司他（belinostat）、帕比司他（panobinostat）等為美國FDA批準(zhǔn)上市，用于臨床治療外周T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤；西達(dá)本胺（tucidinostat/chidamide）由我國NMPA批準(zhǔn)上市，用于外周T細(xì)胞淋巴瘤和乳腺癌。其中，除西達(dá)本胺為HDACI類及HDAC10亞型選擇性抑制劑外，其它四個均為HDAC泛抑制劑；它們在抑制HDACI類和IIb類的同時，對HDACⅡa或HDAC IV類，如HDAC5、HDAC9、HDAC11亞型等也有抑制活性，且對HDACⅡa和Ⅳ類酶的抑制存在更多潛在毒副作用。

1、西達(dá)本胺

西達(dá)本胺由微芯生物開發(fā)的亞型選擇性HDAC抑制劑，針對HDAC第I類的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型，屬于表觀遺傳調(diào)控劑類藥物，具有對腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的表觀遺傳異常的重新調(diào)控作用。它通過抑制這4種亞型以增加染色質(zhì)組蛋白的乙?；絹硪l(fā)染色質(zhì)重塑，產(chǎn)生針對腫瘤發(fā)生的多條信號傳遞通路基因表達(dá)的改變（即表觀遺傳改變），直接抑制腫瘤細(xì)胞周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；誘導(dǎo)和激活自然殺傷細(xì)胞（NK）和抗原特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用；抑制腫瘤細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和微環(huán)境的促耐藥/促轉(zhuǎn)移活性等。2021年6月，西達(dá)本胺單藥治療成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATL）適應(yīng)癥獲PMDA批準(zhǔn)，是中國本土企業(yè)首個自主研發(fā)的原創(chuàng)新藥在海外獲批上市。本次獲批是基于一項在日本完成的2b期臨床試驗數(shù)據(jù)，該試驗入組了23名侵襲性ATL患者。這些患者都經(jīng)歷了莫格利珠單抗治療后復(fù)發(fā)或耐藥，沒有其他有效治療選擇。在經(jīng)過一周兩次40mg口服西達(dá)本胺后，相當(dāng)比例的臨床患者產(chǎn)生疾病應(yīng)答并具備可接受的安全性。

2、REC-2282

REC-2282是俄亥俄州立大學(xué)開發(fā)的一種可口服的、可中樞神經(jīng)滲透的HDAC抑制劑。早期的I期藥效學(xué)試驗結(jié)果顯示，REC-2282可以抑制ERK，AKT和S6通路的異常激活。根據(jù)招股書披露，Recursion花費200萬美元預(yù)付款+2000萬美元里程碑款項購買了俄亥俄州立大學(xué)候選藥REC-2282，用于開發(fā)2型神經(jīng)纖維瘤?。∟F2）。NF2是常染色體顯性遺傳罕見的腫瘤綜合征，由NF2腫瘤抑制基因的突變導(dǎo)致細(xì)胞信號調(diào)節(jié)蛋白Merlin缺失，導(dǎo)致多種信號通路激活，尤其是PI3K/AKT/mTOR通路。

3、givinostat

Givinostat是Italfarmaco開發(fā)的HDAC抑制劑。在針對貝克爾肌營養(yǎng)不良癥(BMD)成人II期試驗，選擇肌肉活檢中總纖維化的變化作為研究的主要目標(biāo)，使用定量磁共振成像(MRI) 的脂肪分?jǐn)?shù)和收縮性CSA的變化作為關(guān)鍵的次要目標(biāo)。與安慰劑相比，givinostat在主要目標(biāo)方面沒有顯示出顯著差異。然而，整個大腿肌肉和股四頭肌的MRI與安慰劑的顯著差異證實了givinostat減緩了BMD患者肌肉退化，未觀察到嚴(yán)重的安全問題。此外，在4年的持續(xù)、多中心、開放性單臂試驗中，givinostat治療真性紅細(xì)胞增多癥（PV）患者時表現(xiàn)出可耐受的安全性和良好的療效，可以保證長期使用。

4、艾貝司他（abexinostat）

艾貝司他是徐諾藥業(yè)的首款候選藥物，也是一款極具前景的新型HDAC抑制劑，具有成為同類最佳藥物（best-in-class）的潛力。作為一種口服有效的強(qiáng)效泛HDAC抑制劑，艾貝司他已在美國、中國、歐洲等地同時開展臨床試驗，主要適應(yīng)癥包括血液腫瘤、腎癌、肉瘤、甲狀腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。

5、pracinostat

Pracinostat是一款口服HDAC抑制劑，最初由MEI制藥開發(fā)。2016年，MEI制藥和Helsinn達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，Helsinn獲得其全球研發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。在一項開放標(biāo)簽、多中心的單臂臨床Ⅱ期試驗中，pracinostat和azacitidine組合被用于治療50名65歲以上，不適于接受誘導(dǎo)化療的急性髓細(xì)胞白血病（AML）患者。試驗結(jié)果表明，接受這一組合療法的患者的中位OS為19.1個月，一年生存率為62%，完全緩解率為42，這一表現(xiàn)顯著好于azacitidine單一療法的療效（中位OS為10.2個月，完全緩解率為19.5%）。

展望

雖然HDAC抑制劑的研究已取得了巨大的進(jìn)展，但仍然存在一些問題亟待解決：①一些HDAC具有高度的序列相似性，使抑制劑的選擇性具有一定的挑戰(zhàn)性。目前雖已研發(fā)出靶向特定類別HDAC的抑制劑，但缺乏完全的特異性，可能會因此引起相應(yīng)的不良反應(yīng)。②HDAC抑制劑通常使用Zn2+結(jié)合基團(tuán)，包括異羥肟酸、硫醇、羧酸、酮或2-氨基苯胺，這些官能團(tuán)與其他重要的金屬酶強(qiáng)結(jié)合，產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞毒性，從而限制HDAC抑制劑的臨床應(yīng)用［3］。③HDAC抑制劑抗實體腫瘤活性不盡如人意，可能是由于HDAC抑制劑所具有的抗血管生成作用致使實體腫瘤組織中血液供應(yīng)不足，從而導(dǎo)致腫瘤組織中藥物濃度過低造成以上結(jié)果。

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參考文獻(xiàn)

[1] Li Y , Seto E . HDACs and HDAC Inhibitors in CancerDevelopment and Therapy[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine,2016:a026831.

[2] Biomarkers for predicting clinical responses to HDACinhibitors[J]. Cancer Letters, 2009, 280(2):177-183.

[3] Soy protein, isoflavones, and cardiovascular health: anAmerican Heart Association Science Advisory for professionals from theNutrition Committee.[J]. Circulation, 2006, 113.

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