研究介紹
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研究背景
Background
為了管理體重，越來越多的人開始嘗試生酮飲食。在實行初期，許多人體驗到體重迅速下降。與傳統(tǒng)的“少吃多動”方法不同，生酮飲食不側(cè)重于卡路里計算，反而允許大量攝入肉類。然而，越來越多的研究表明，盡管生酮飲食短期內(nèi)減重效果顯著，長期堅持可能會帶來一些副作用。
生酮飲食由大約80%的脂肪，15%的蛋白質(zhì)和5%的碳水化合物組成[1]。生酮飲食誘導(dǎo)體重減輕的機(jī)制在于熱量攝入的減少以及能量消耗的增加[2]。生酮飲食的核心在于大幅減少碳水化合物的攝入，特別是極低熱量的生酮飲食，通常將每日碳水化合物的攝入量限制在20至30克。另一方面，一些學(xué)者指出，酮體可能抑制胃促生長素的釋放，從而增強(qiáng)飽腹感，減少食物攝入。此外，生酮飲食還能改變機(jī)體的糖脂代謝模式，促進(jìn)體內(nèi)糖異生，這同樣是增加能量消耗和減輕體重的機(jī)制之一。
研究目的
Objectives
盡管這種飲食方式短期內(nèi)對減肥有效，但長期來看，很多人可能會面臨脫發(fā)、免疫力下降和對碳水化合物的過度渴望等問題。接下來，我們將探討生酮飲食對小鼠器官細(xì)胞衰老的影響，以及碳水化合物攝入量如何影響壽命。
長期生酮飲食會誘導(dǎo)細(xì)胞衰老
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1.SA-β-gal酶
將35至42天大的C57BL/6雄性小鼠（大約6周齡）隨機(jī)分配到對照飲食組（脂肪提供17%的熱量，蛋白質(zhì)提供25%的熱量，碳水化合物提供58%的熱量）或生酮飲食（KD）組（脂肪提供90.5%的熱量，蛋白質(zhì)提供9.2%的熱量，碳水化合物提供0.3%的熱量）。對照組和KD組的小鼠攝入的熱量是相同的，且確認(rèn)KD組小鼠進(jìn)入酮癥。生酮飲食組小鼠的心臟、腎臟、肝臟和大腦中衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）顯著升高。[3]
圖1.生酮飲食誘導(dǎo)細(xì)胞衰老
2.p53蛋白
生酮飲食顯著提升了小鼠器官組織內(nèi)p53蛋白的含量，尤其是其磷酸化狀態(tài)，這與p53轉(zhuǎn)錄活性的提升相關(guān)。p53蛋白的累積歸因于caspase-2酶的活化，該酶促進(jìn)了MDM2蛋白的分解，而MDM2通常負(fù)責(zé)監(jiān)控并降解多余的p53。MDM2失活后，p53的穩(wěn)定性增加，從而加速了細(xì)胞衰老的過程。此外，生酮飲食還激活了AMPK（一種調(diào)節(jié)能量平衡的關(guān)鍵酶），這進(jìn)一步促進(jìn)了p53的磷酸化和活性增強(qiáng)。通過使用AMPK抑制劑，可以阻斷這一系列反應(yīng)，防止p53過度激活及其下游效應(yīng)分子p21和SA-β-gal的表達(dá)。
生酮飲食通過促進(jìn)caspase-2酶的活化導(dǎo)致MDM2蛋白失活，以及通過AMPK的激活，共同作用導(dǎo)致p53蛋白的累積，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。
圖2.生酮飲食激活p53并誘導(dǎo)p21
3.損傷可逆性
不過生酮飲食誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老是可逆的。當(dāng)小鼠在進(jìn)行7天的生酮飲食后，返回到正常對照飲食，p53、p21和SA-β-半乳糖苷酶水平在一周后開始降低，并在正常飲食2到3周后繼續(xù)下降，接近對照水平。這意味著，停止生酮飲食后，其對細(xì)胞衰老的影響在大約1到3周內(nèi)開始逆轉(zhuǎn)，并且可能完全恢復(fù)。
采用間歇性生酮飲食方式，包括交替進(jìn)行4天的生酮飲食和7天的標(biāo)準(zhǔn)飲食，持續(xù)三個周期。這種模式?jīng)]有增加p53或細(xì)胞衰老的水平，也沒有增加組織中的SASP生物標(biāo)志物。
圖3.生酮飲食誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老的時間進(jìn)程
從上面這個研究了解到了長期生酮飲食確實會導(dǎo)致細(xì)胞衰老，間歇性的生酮飲食可以降低對細(xì)胞的影響，那我們到底適合攝入多少的碳水呢？
最“長壽”的碳水?dāng)z入量
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1.Klotho 基因
Klotho 基因被是一個關(guān)鍵的衰老標(biāo)志物。Klotho蛋白具有多種重要的生物功能，包括調(diào)節(jié)磷代謝、緩解氧化應(yīng)激、減少炎癥和調(diào)節(jié)能量代謝等。而在人類體內(nèi)，Klotho蛋白水平在40歲之后出現(xiàn)了明顯下降，與衰老相關(guān)的病理狀況（如阿爾茨海默癥、慢性腎病、糖尿病等）則會加劇這一趨勢。[4]
2.碳水化合物供能比影響血清Klotho
研究分析了2007年至2016年美國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）的數(shù)據(jù)，涉及10669名年齡在40至79歲之間的美國成年人。參與者通過24小時飲食回憶法報告了他們的碳水化合物攝入量。研究發(fā)現(xiàn)，在考慮了多種可能影響因素后，當(dāng)一個人的飲食中來自碳水化合物的能量比例每增加10%，他們的血清Klotho蛋白水平就會下降1.59%。
RCS分析揭示了膳食中碳水化合物提供的能量比例與血清Klotho水平之間存在一種特殊的非線性關(guān)系，呈現(xiàn)出反向的“J”形曲線，其最高點出現(xiàn)在碳水化合物供能比為53.71%時。這意味著當(dāng)一個人的飲食中碳水化合物提供的能量達(dá)到這個比例時，他們的血清Klotho水平最高，可能與更長的壽命相關(guān)。這種關(guān)系在年齡小于60歲、男性、非肥胖以及沒有糖尿病歷史的人群中表現(xiàn)得更為明顯。
圖4.碳水化合物供能比與血清Klotho的劑量-反應(yīng)關(guān)系
研究討論
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1、碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪，這三大營養(yǎng)素都有其各自的作用。生酮飲食是在嘗試用一種低碳水的方式使得人體能快速減重，但是這種飲食容易導(dǎo)致細(xì)胞衰老的情況出現(xiàn)，如果一定要嘗試，可以短期使用后恢復(fù)正常飲食。
2、碳水也不是洪水猛獸，不用避之不及，正常情況下保持碳水?dāng)z入量占比53.7%，能幫助身體更加長壽。
3、確實有人可能存在對碳水不耐受的情況，想要踐行低碳飲食，可以把碳水控制在一定范圍內(nèi)。在Seidelmann等[5]的研究中就發(fā)現(xiàn)碳水化合物攝入量與死亡率之間存在U型關(guān)系，極高(60%及以上)和低碳水化合物飲食(<30%)的死亡率較高。
參考文獻(xiàn)
[1] WalczykT, WickJY. The ketogenic diet: making a comeback[J]. Consult Pharm, 2017，32(7):388-396.
[2]周鵬, 張夢瀟, 韋曉, 等. 生酮飲食與代謝綜合征：進(jìn)展與展望 [J] . 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2020, 36(7) : 626-630.
[3]Wei S J, Schell J R, Chocron E S, et al. Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs[J]. Science Advances, 2024, 10(20): eado1463.
[4]Xiang L, Wu M, Wang Y, Liu S, Lin Q, Luo G, Xiao L. Inverse J-Shaped Relationship of Dietary Carbohydrate Intake with Serum Klotho in NHANES 2007–2016. Nutrients. 2023; 15(18):3956.
[5]Xiang L, Wu M, Wang Y, Liu S, Lin Q, Luo G, Xiao L. Inverse J-Shaped Relationship of Dietary Carbohydrate Intake with Serum Klotho in NHANES 2007–2016. Nutrients. 2023; 15(18):3956.
END
文案 | 陳 莎
排版 | 陳 莎
審核 | 陳 莎
發(fā)布｜姜笑南
世界生命科學(xué)大會
RECRUIT
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