近十幾年來，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）儼然已成為一種全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的流行?。好?個(gè)人中，就有1人受到影響。

NAFLD的特點(diǎn)是是肝臟中長(zhǎng)期過量的脂肪堆積，并隨著時(shí)間推移，導(dǎo)致個(gè)體從單純的肝脂肪變性（脂肪肝）發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

NASH是一種以持續(xù)性肝損傷、炎癥和纖維化為特征的嚴(yán)重代謝性肝病，會(huì)增加肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。肝細(xì)胞癌（HCC）是常見的肝臟腫瘤，占原發(fā)性肝癌主要類型的85%-90%，且預(yù)后極差。雖然全球許多機(jī)構(gòu)已開展針對(duì)肝病多種途徑的潛在療法，但到目前為止，還沒有針對(duì)NASH及其相關(guān)后遺癥的有效藥物。

脂肪細(xì)胞分泌的一種激素可以重塑肝臟微環(huán)境，并抑制NASH小鼠肝臟腫瘤的生長(zhǎng)。這一發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)上以肝臟為中心的肝癌研究框架，并為開發(fā)治療肝細(xì)胞癌的療法提供了概念證明。

哺乳動(dòng)物的肝臟由其組織微環(huán)境中不同類型的細(xì)胞組成。肝臟中的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞約占肝細(xì)胞總數(shù)的30%，并在組織穩(wěn)態(tài)、肝臟代謝和疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。

此前，該團(tuán)隊(duì)已構(gòu)建健康小鼠和NASH小鼠模型的肝細(xì)胞和細(xì)胞間信號(hào)圖譜。

在這項(xiàng)新研究中，他們?cè)噲D在NASH小鼠模型中確定破壞肝細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以及細(xì)胞間相互作用的特定分子變化，并以此作為逆轉(zhuǎn)NASH向肝細(xì)胞癌發(fā)展的潛在治療靶點(diǎn)。

由于NASH患者的肝癌不同于病毒性肝炎引起的肝癌，前者通常是在沒有肝硬化的情況下發(fā)展。因此研究人員推測(cè)，與NASH相關(guān)的肝癌可能由不同的疾病機(jī)制引發(fā)。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)兩種類型的免疫細(xì)胞變化似乎促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的發(fā)展。在NASH小鼠的肝臟中，持續(xù)性肝損傷觸發(fā)CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)的延長(zhǎng)激活，導(dǎo)致這些T細(xì)胞耗竭和功能受損；而另一種免疫細(xì)胞肝臟NASH相關(guān)巨噬細(xì)胞表達(dá)了一組獨(dú)特的分子標(biāo)記，包括Apoe、C1qa、Trem2和Gpnmb，這些分子已被證明與結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌和腎癌相關(guān)。

在巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞中觀察到的變化類似于腫瘤微環(huán)境，但重要的是，這些變化在癌癥出現(xiàn)前就已經(jīng)發(fā)生了。

研究人員表示，這給了他們一個(gè)啟示：肝臟微環(huán)境的這些變化可能為肝癌細(xì)胞的出現(xiàn)和生長(zhǎng)提供了“沃土”。這意味著，一旦出現(xiàn)NASH，肝臟就幾乎已經(jīng)為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)做好了準(zhǔn)備。

通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，研究人員還確定了一種可以作為疾病進(jìn)展檢查點(diǎn)的激素：神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（NRG4），這種主要由脂肪細(xì)胞分泌的激素似乎具有作為治療靶點(diǎn)的潛力。該團(tuán)隊(duì)在過去的工作表明，NRG4可以保護(hù)小鼠肝臟免受NASH的侵害，而NRG4的水平降低會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝臟疾病。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NRG4可以抑制NASH小鼠發(fā)展為肝細(xì)胞癌。而且，與NRG4激素水平正常的小鼠相比，缺乏NRG4激素的小鼠會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的NASH和更多的肝腫瘤。

當(dāng)通過基因手段上調(diào)脂肪組織中NRG4的表達(dá)或通過重組NRG4融合蛋白治療時(shí)，NASH小鼠體內(nèi)的NRG4水平的提高抑制了肝癌的發(fā)展。

研究人員表示，NRG4對(duì)包括肝脂質(zhì)代謝、肝細(xì)胞損傷和免疫微環(huán)境等肝臟生物學(xué)的多個(gè)方面產(chǎn)生影響的能力，強(qiáng)烈表明這種激素途徑可能為NASH相關(guān)肝細(xì)胞癌的治療干預(yù)提供了有吸引力的靶點(diǎn)。

該研究通訊作者、密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)Jiandie Lin教授表示：“許多關(guān)于肝癌的研究都集中在肝癌細(xì)胞本身：比如它們?nèi)绾卧鲋?，如何逃避免疫系統(tǒng)。但我們的發(fā)現(xiàn)打破了這種以肝臟為中心的框架，表明脂肪產(chǎn)生的激素實(shí)際上可以重塑肝臟環(huán)境，并對(duì)肝癌的發(fā)展產(chǎn)生非常大的影響?！?/p>

該團(tuán)隊(duì)表示，在NRG4作為肝細(xì)胞癌的治療靶點(diǎn)之前，還需要更多的研究。他們計(jì)劃下一步研究提高激素效力的方法，并更好地了解其對(duì)肝臟中巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。

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