近年來腫瘤微環(huán)境  （TME）  已成為一項主要的研究熱點。TME與正常細胞外環(huán)境中的營養(yǎng)供給、pH、氧含量、代謝物等不同，TME的變化可能促進腫瘤細胞的發(fā)生、增殖、侵襲轉(zhuǎn)移，并導致腫瘤浸潤免疫細胞的功能失衡。隨著腫瘤的進展，營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，腫瘤細胞隨之改變自身的代謝方式以維持生長。研究發(fā)現(xiàn)免疫細胞同樣也進行  著  代謝重塑過程。  2  022  年9月《Frontiers   in immunology  》雜志上發(fā)表了一篇名為《  Targeting lipid metabolism reprogramming of immunocytes in response to the tumor microenvironment stressor: A potential approach for tumor therapy  》的綜述。作者  著重闡述腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞脂質(zhì)代謝重塑，  以  及其中涉及到的關(guān)鍵分子、通路和基因。此外，對于缺氧如何促進免疫細胞的脂質(zhì)代謝也進行  了  闡述。

據(jù)估計  2020年世界范圍內(nèi)新發(fā)腫瘤約為193萬例，100萬腫瘤死亡病例。預(yù)計2040年為止腫瘤的新發(fā)病例將增長至284萬例，隨著全球化經(jīng)濟增長帶來的危險因素的增加，腫瘤發(fā)病率可能繼續(xù)增加。腫瘤微環(huán)境包含各種細胞及非細胞成分，已成為腫瘤研究的熱點。目前腫瘤微環(huán)境的一般特征被認為是缺氧、低營養(yǎng)水平和低pH。大量的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生、進展、侵襲、轉(zhuǎn)移、復發(fā)及免疫浸潤相關(guān)。腫瘤細胞不僅汲取周圍的營養(yǎng)，其自身也分泌特異性效應(yīng)調(diào)節(jié)因子促進自身的生長。免疫細胞是腫瘤活動的重要調(diào)控因子，由于微環(huán)境的改變，其自身也通過改變代謝方式來維持生存。

脂質(zhì)一般被認為是一種替代能量物質(zhì)，存儲于腫瘤微環(huán)境中，研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)也參與生物膜的合成，為生物大分子的合成提供底物，并激活與細胞活動相關(guān)的信號通路。因此，脂質(zhì)代謝異常同樣  會  導致細胞功能受損。腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的脂質(zhì)代謝引起了不同程度的關(guān)注。

腫瘤微環(huán)境中各種免疫細胞的脂質(zhì)代謝重塑及相關(guān)的靶基因和信號通路

腫瘤微環(huán)境涉及的細胞類型主要有癌前細胞及癌細胞，其中基質(zhì)細胞有表皮細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞及免疫細胞。主要的免疫細胞包括巨噬細胞、  T淋巴細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、髓系來源的抑制細胞、中性粒細胞等?；谀[瘤微環(huán)境中的特殊生存條件，這些免疫細胞不得不改變自身的代謝方式，這個過程被稱為代謝重塑。由于免疫細胞在免疫治療中重要性，免疫代謝已成為近十年來免疫學的研究熱點。盡管如此，目前對于代謝改變?nèi)绾斡绊懩[瘤微環(huán)境中的免疫細胞仍缺乏透徹的理解。一般來說，脂質(zhì)代謝主要包括三個步驟，脂肪酸合成（FAS）與脂肪酸氧化（FAO），膽固醇代謝和成分脂質(zhì)代謝。圖1總結(jié)脂質(zhì)代謝中相關(guān)治療靶點。

圖1. 腫瘤微環(huán)境中免疫細胞相關(guān)脂質(zhì)代謝通路。

腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞

巨噬細胞主要調(diào)控固有免疫反應(yīng)，在免疫防御、炎癥反應(yīng)、組織重塑和維持穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要作用。巨噬細胞有極強的可塑性，能夠分化出不同的亞型，對環(huán)境中不同的應(yīng)激作出相應(yīng)的變化。不同的亞型具有不同的生物學特性，調(diào)控各種生理及病理活動，這種現(xiàn)象被  稱  為“極化”。極化的巨噬細胞主要分為M1型和M2型。M1型主要發(fā)揮抗原呈遞、促炎、清除和抗腫瘤效應(yīng)，M2型則抑制炎癥反應(yīng)、促進組織重塑，阻止鄰近感染。此外，M2型還與血管生成、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤進展相關(guān)。

腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)，被歸類于M2型巨噬細胞，其通過促進腫瘤生長、免疫浸潤、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移等發(fā)揮促腫瘤作用。PPAR通路是脂肪酸代謝中的一個重要通路，Wu等人發(fā)現(xiàn)壞死因子RIPK3在肝癌相關(guān)的巨噬細胞中低表達。RIPK3的低表達通過抑制PPAR的剪接及促進脂肪酸代謝增加了M2型細胞的極化。Zhang等人通過體外模型發(fā)現(xiàn)M2單核細胞來源的巨噬細胞（MDMs）以FAO依賴的方式促進IL-1β的分泌促進了肝癌細胞的轉(zhuǎn)移。Liu等人發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞抑制IFN-γ的分泌，進一步阻斷了M2型細胞中SREBP-1對FAS的激活。而且，SREBP1的抑制進一步增大了免疫抑制檢查點抑制的效能，說明結(jié)合靶向Tregs細胞核M2巨噬細胞的脂質(zhì)代謝可能提高腫瘤免疫治療的有效性。另一項研究發(fā)現(xiàn)在TAMs中mTOR信號是高表達的，mTORC1信號增加了TAMs的脂質(zhì)合成。研究發(fā)現(xiàn)細胞脂質(zhì)的聚積對調(diào)控TAMs的功能是至關(guān)重要的，從不同小鼠腫瘤模型獲取的TAMs表現(xiàn)出單?；视椭福∕GLL）的低表達。MGLL過表達小鼠來源的巨噬細胞則脂質(zhì)聚積，并在腫瘤的刺激下向M1型分化。相反，MGLL低表達則促進了CD8  +  T細胞的對腫瘤細胞的抑制作用。因此，MGLL可能成為腫瘤治療的一個潛在靶點。

T細胞

T細胞主要分為CD4  +  和CD8  +  兩個亞型，并且都具有清除腫瘤和抗原的功能。然而，腫瘤微環(huán)境抑制T細胞的功能，重塑T細胞的代謝，使免疫監(jiān)視失能，引起腫瘤細胞的免疫浸潤。與正常組織相比，腫瘤細胞的CD8  +  比例相對較低。CD4  +  T細胞主要分化為Th1和Th2細胞亞型，Th1細胞提高CD8  +  T細胞核巨噬細胞的殺傷作用，Th2細胞促進B細胞的分化和激活。因此，CD4  +  T細胞影響其他免疫細胞的功能進而抑制感染和腫瘤生長。

CD8  +  T  細胞

CD8  +  T細胞是抗腫瘤免疫的主要執(zhí)行者，CD8  +  T細胞脂質(zhì)的缺失抑制了細胞增殖和信號轉(zhuǎn)導。但是這并不意味著過量的脂質(zhì)生成可以改善細胞功能。腫瘤微環(huán)境中脂肪酸含量增加激活PPAR-α信號，保護CD8  +  T細胞的效應(yīng)功能。納米醫(yī)學將抗腫瘤藥物和腫瘤壞死因子（TNFs）包裹為納米顆粒，代表了一種新形式的腫瘤治療方式。Kim等人構(gòu)建了一種包裹非諾貝特的納米顆粒，在這種藥物處理的T細胞中PPAR-α和脂肪酸代謝相關(guān)基因呈高表達，并且CD8  +  T細胞的增殖、殺傷效能都顯著增加。Chowdhury等人也發(fā)現(xiàn)增加的FAO水平可以增強CD8  +  T的抗腫瘤活性。

Treg  細胞

Treg細胞主要維持免疫穩(wěn)態(tài)，同時調(diào)控免疫耐受及對抗自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)Treg細胞傾向于抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，并抑制CD8  +  T細胞及NK細胞的增殖。Treg細胞也分泌抗炎因子IL-10及TGF-β發(fā)揮促腫瘤效應(yīng)。脂肪酸合成（FAS）促進了Treg細胞的功能性成熟，脂肪酸氧化（FAO）是腫瘤微環(huán)境中Treg細胞的主要能量來源，因此在葡萄糖缺乏的環(huán)境中Treg細胞仍發(fā)揮  免疫抑制  效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)CD36缺失減少了Treg細胞對脂質(zhì)的攝取，減緩了腫瘤的生長。研究者發(fā)現(xiàn)CD36抗體和PD-1抗體具有協(xié)同抗腫瘤作用。因此，阻斷CD36可能成為靶向Treg細胞的脂質(zhì)代謝的免疫治療策略。研究發(fā)現(xiàn)脂肪酸結(jié)合蛋白5（FABP5）高表達于Treg細胞中，促進促進微環(huán)境中脂肪酸的吸收及脂肪酸在各細胞器之間的轉(zhuǎn)運；抑制FABP5活性后線粒體氧化磷酸化水平降低。Lim等人發(fā)現(xiàn)在腫瘤浸潤的Treg細胞中SREBP活性上調(diào)。在黑色素瘤模型中靶向Treg細胞的SREBP后，脂質(zhì)合成代謝途徑被抑制，進而激活抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)。此外，研究者發(fā)現(xiàn)抑制SREBP-SCAP功能軸減緩了腫瘤的生長，同時增強了PD-1抗體的免疫療效。Paxella等人也在小鼠結(jié)腸癌模型和人肝癌組織中發(fā)現(xiàn)SREBP的激活促進了脂質(zhì)合成及Treg細胞的增殖。

樹突狀細胞（DCs）

依據(jù)表面分子的不同，DCs細胞主要分為三類，典型DCs細胞，漿細胞樣DCs細胞，單核細胞衍生的DCs細胞。DCs細胞呈遞來自病原體及腫瘤細胞的抗原于T細胞，激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，將固有免疫與適應(yīng)性免疫聯(lián)系起來。DCs細胞也分泌細胞分子幫助效應(yīng)細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。FAS對DCs細胞的成熟至關(guān)重要，可增強DCs細胞表達共刺激分子、Toll樣受體（TLR）激活及誘導T細胞應(yīng)答。DCs細胞的激活依賴TLR，隨之增強自身糖酵解過程產(chǎn)生大量的丙酮酸。丙酮酸進入線粒體氧化磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴］o酶A，為脂肪酸合成提供原料，維持DCs細胞的正常免疫功能。Li等人發(fā)現(xiàn)經(jīng)來自肝癌細胞的  甲胎蛋白（  AFP  ）  處理后，單核DCs細胞的CD1表達降低。也有研究發(fā)現(xiàn)在DCs細胞發(fā)育的早期階段，肝癌細胞分泌的AFP可抑制DCs細胞的脂肪酸合成和線粒體代謝。研究發(fā)現(xiàn)AFP主要通過抑制DCs細胞的SREBP-1和PGC1-α發(fā)揮此作用的。以上研究表明脂肪酸合成被抑制后可減弱DCs細胞的免疫效能，因此可能為腫瘤免疫治療提供新的方向。

Gao等人在射線誘導的胸腺瘤模型中阻斷DCs細胞脂肪酸攝取或減弱脂質(zhì)生成，提高了DCs細胞對T細胞的刺激能力，逆轉(zhuǎn)了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)。Jiang等人也發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤DCs細胞中FASN的表達與卵巢癌的臨床分型相關(guān)。FASN的持續(xù)激活造成DCs細胞中異常的脂質(zhì)合成和聚積，減弱了DCs細胞的抗原提呈及激活T細胞抗腫瘤的作用。越來越多的研究表明前列腺素（PG）在調(diào)控DCs細胞的功能上發(fā)揮不可忽視的作用。脂質(zhì)小體（LDs）通過脂質(zhì)存儲和降解調(diào)控細胞內(nèi)脂質(zhì)代謝維持增長的細胞活動。有研究發(fā)現(xiàn)LD代謝紊亂引起了DCs細胞調(diào)控的免疫功能異常。腫瘤細胞分泌TGF-β2導致了DCs細胞內(nèi)LD的異常聚積。TGF-β2抑制了DCs細胞的增殖和移動，進一步阻礙了CD8  +  T細胞的激活。

髓系來源的抑制細胞（MDSCs）

在人類MDSCs細胞主要分為三類，單核（M）-NDSCs，多行核（PMN）-MDSCs，和早期（e）-MDSCs。MDSCs與多種腫瘤密切相關(guān)，是腫瘤生存的獨立預(yù)后因子。MDCSs通常發(fā)揮免疫抑制的作用，以促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。腫瘤相關(guān)的MDSCs主要以脂肪酸氧化作為能量來源，其中最為突出的是CD36調(diào)控的脂肪酸攝取增加和關(guān)鍵代謝酶的表達增加。脂肪酸代謝增強，導致免疫抑制因子如ARG1、G-CSF、GM-CSF、IL-6、IL-10等表達增加。PGE2合成的關(guān)鍵酶COX2負責腫瘤微環(huán)境中MDSCs的過度激活，IFN-γ和TNF-α被發(fā)現(xiàn)誘導COX2的生成。這些研究揭示了細胞因子在脂質(zhì)代謝轉(zhuǎn)變中的作用，靶向細胞因子或其下游效應(yīng)分子可能是一種有效的治療策略。一項研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者PMN-MDSCs表達凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1（LOX-1），其正常對照者則不表達。這類MDSCs表達較高水平的DCFDA，ARG1和iNOS，同時抑制了CD3  +  T細胞的增殖，最終導致腫瘤預(yù)后較差。上述研究表明脂質(zhì)代謝可促使MDSCs異常激活，是腫瘤微環(huán)境中的負性調(diào)控因子。

自然殺傷細胞（NK cells）

NK細胞是固有免疫的重要組成部分，具有抗腫瘤和抗感染的殺傷效能。NK細胞分泌細胞毒性因子，通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用維持免疫穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌術(shù)后，粒細胞MDSCs誘導NK細胞中清道夫受體（SR）如MSR1、CD36及CD68的表達，這些變化引起細胞內(nèi)脂質(zhì)聚積，減弱了NK細胞分泌顆粒酶和穿孔素，使NK細胞免疫功能失調(diào)，進一步導致腫瘤復發(fā)。也  有  研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞來源的PGE2作用于NK細胞表面的EP2和EP4，造成免疫抑制的微環(huán)境，促進了腫瘤的免疫侵襲。

乏氧誘導腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的脂質(zhì)代謝重塑

正常情況下，氧氣進入線粒體參與氧化磷酸化，產(chǎn)生ATP為細胞供能。而腫瘤細胞的強取豪奪使得有限的生成環(huán)境產(chǎn)生大量的非細胞成分，如ROS、乳酸、負性調(diào)控因子等，削弱了免疫細胞的效應(yīng)能力。其中，乏氧對腫瘤的結(jié)局有重要的效應(yīng)。乏氧同樣會改變免疫細胞的脂質(zhì)代謝，使免疫細胞失能。研究發(fā)現(xiàn)乏氧降低CD8  +  T細胞的擴增，影響DCs和NK細胞的成熟，而Tregs和MDSCs細胞則適應(yīng)乏氧環(huán)境。乏氧因子HIF通過促進脂質(zhì)過氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，招募Tregs細胞、M2巨噬細胞和MDSCs，形成免疫抑制微環(huán)境。HIF-1α的激活促進效應(yīng)T細胞（Teffs）糖酵解和氨基酸代謝而抑制脂肪酸氧化，進而導致Teffs功能失調(diào)。而研究發(fā)現(xiàn)Tregs細胞適應(yīng)腫瘤微環(huán)境不僅依賴糖酵解，還需要脂肪酸氧化。mTORC1信號的損傷抑制CD3  +  T細胞中脂質(zhì)生成，這涉及到PI3K/mTOR/HIF-1α信號通路，進一步改變了CD3  +  T細胞對乏氧環(huán)境的適應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)能力。Mi  s  ka等人發(fā)現(xiàn)HIF-1α使葡萄糖遠離線粒體，因此Tregs細胞依賴于脂肪酸氧化獲取能量。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中PGE2上調(diào)，通過NF-κB通路抑制NK細胞。抑制HIF-1α增強了IL-18介導的NF-κB信號。這些結(jié)果  揭示  了PGE2、HIF-1α和NK-κB在NK細胞中的關(guān)聯(lián)，但是仍需進一步的研究。

圖2. 乏氧對腫瘤微環(huán)境中免疫細胞脂質(zhì)代謝的影響。

乏氧可以通過激活異常的PARR信號促進腫瘤的進展，在膠質(zhì)瘤中PPAR信號的過度激活通過Tregs細胞發(fā)揮免疫抑制作用。PPAR信號主要調(diào)控細胞脂質(zhì)代謝，靶向此信號調(diào)控的Treg脂質(zhì)代謝可能是一個新的研究方向。Liu等人提出在乏氧環(huán)境中DCs細胞中IDO1大量產(chǎn)生，調(diào)控DCs細胞脂質(zhì)代謝。另一方面，乏氧使乳酸水平增加，使腫瘤微環(huán)境酸化，這種乳酸  化  微環(huán)境抑制T細胞的抗腫瘤免疫，進而促進了腫瘤的進展。乳酸轉(zhuǎn)運體SLC5A12調(diào)控CD4  +  T細胞乳酸攝取，通過細胞核PKM2/STAT3信號通路調(diào)控其效應(yīng)表型，增加IL-17的產(chǎn)生。這種異常的乳酸水平增加導致CD4  +  T細胞介導的慢性炎癥發(fā)生。AMPK激活后，mTOR信號被抑制，進一步激活HIF-1α信號和乳酸產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)AMPK限制脂肪酸氧化，腫瘤微環(huán)境中MDSCs細胞中乳酸產(chǎn)生和脂肪酸氧化水平均增加。這些研究提示AMPK激活劑可能代表了靶向MDSCs的治療方向。乏氧早期促進ROS生成，Adeshakin等人報道了ROS與脂質(zhì)代謝之間的聯(lián)系，腫瘤微環(huán)境中MDSCs細胞FATP2表達增加，抑制FATP2表達則降低了細胞內(nèi)脂質(zhì)水平，減少了ROS產(chǎn)生，免疫抑制被逆轉(zhuǎn)，進而抑制了腫瘤生長。

靶向免疫脂質(zhì)代謝的免疫療法

目前腫瘤免疫治療主要分為三大類，一是  阻斷免疫檢查點  ，如PD-1抗體，二是過繼細胞療法，如CAR-T細胞，三是腫瘤疫苗。盡管免疫治療是腫瘤治療的一個重大突破，但其仍不適用于部分腫瘤。免疫細胞代謝受到了越來越多的關(guān)注，一些生物標記物也被認為是免疫細胞的特定檢查點，靶向這些生物標記物可能逆轉(zhuǎn)失調(diào)的免疫狀態(tài)。表格1列舉出目前存在的調(diào)控免疫細胞的脂質(zhì)代謝的免疫抑制劑。在肺癌和結(jié)腸腺癌中，etomoxir通過抑制CPT1A抑制MDSCs細胞的脂肪酸氧化，逆轉(zhuǎn)其促腫瘤效應(yīng)。Su等人發(fā)現(xiàn)CTP1A的高表達調(diào)控TAMs形成促腫瘤生長的微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)靶向PD-1/PD-L1削弱了免疫細胞的脂肪酸氧化水平，增強了CD8  +  T細胞的免疫應(yīng)答。與健康對照組相比，PD-1高表達于肝癌患者中，因此說明靶向PD-1可能減輕對免疫細胞抗腫瘤免疫功能的抑制。研究發(fā)現(xiàn)伊匹單抗靶向CTLA-4調(diào)控抗腫瘤免疫效應(yīng)，也與T細胞的脂肪酸氧化過程相關(guān)。CD36抑制劑和CD36抗體作為新型藥物，可以增強CD8  +  T細胞的效應(yīng)，并減輕Tregs細胞的免疫抑制效應(yīng)。此外，F(xiàn)ASN抑制劑C75被發(fā)現(xiàn)可以減輕巨噬細胞中IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-10水平。在HIV、HCV、腫瘤等慢性感染疾病中，阿托伐他汀可以降低T細胞共抑制受體的表達。腫瘤微環(huán)境中調(diào)控花生四烯酸代謝可促進腫瘤的清除。Pandey等人發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞分泌PGE2抑制DC細胞功能。COX-2抑制劑NS-398處理后，PG合成減少，提高了DC細胞的抗腫瘤免疫作用。

表1. 調(diào)控免疫細胞脂質(zhì)代謝相關(guān)的腫瘤抑制劑。

總結(jié)

自從腫瘤微環(huán)境被提出以來，許多研究都揭示了腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生、進展、轉(zhuǎn)移及治療中的重要作用。腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞、化學因子及其他因子都與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。近年來，免疫代謝在免疫細胞功能方面的研究取得了長足進展。多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)存在免疫代謝重塑。其中，免疫細胞的脂質(zhì)代謝在腫瘤微環(huán)境中也  有  參與  。  綜上  所述  ，文章總結(jié)了TAM、DCs、MDSCs、NK細胞等免疫細胞脂質(zhì)代謝重塑在腫瘤中的作用。腫瘤微環(huán)境中的乏氧環(huán)境使能量來源轉(zhuǎn)向膽固醇及其他脂類物質(zhì)。因此，乏氧如何影響免疫細胞脂質(zhì)代謝可能成為新的腫瘤治療方向。  本文介紹了目前常用的免疫療法，通過介導免疫細胞的脂質(zhì)代謝來協(xié)調(diào)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，強調(diào)了  TME  中各種免疫細胞的脂代謝重編程能力，并提出了用于癌癥治療的有前景的新策略。

編譯：陳祥元，翁梅琳

審校：張軍，繆長虹

參考文獻：

Ming Zhang, Tingju Wei, Xiaodan Zhang and Danfeng Guo. Frontiers in Immunology. 05 September 2022. DOI: 10.3389/fimmu.2022.937406

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網(wǎng)址: 【論腫道麻】靶向免疫細胞的脂質(zhì)代謝：一種針對腫瘤微環(huán)境應(yīng)激源的潛在腫瘤治療策略 http://www.u1s5d6.cn/newsview534250.html