近年來腫瘤微環(huán)境  （TME）  已成為一項(xiàng)主要的研究熱點(diǎn)。TME與正常細(xì)胞外環(huán)境中的營養(yǎng)供給、pH、氧含量、代謝物等不同，TME的變化可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、增殖、侵襲轉(zhuǎn)移，并導(dǎo)致腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的功能失衡。隨著腫瘤的進(jìn)展，營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，腫瘤細(xì)胞隨之改變自身的代謝方式以維持生長。研究發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞同樣也進(jìn)行  著  代謝重塑過程。  2  022  年9月《Frontiers   in immunology  》雜志上發(fā)表了一篇名為《  Targeting lipid metabolism reprogramming of immunocytes in response to the tumor microenvironment stressor: A potential approach for tumor therapy  》的綜述。作者  著重闡述腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞脂質(zhì)代謝重塑，  以  及其中涉及到的關(guān)鍵分子、通路和基因。此外，對(duì)于缺氧如何促進(jìn)免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝也進(jìn)行  了  闡述。

據(jù)估計(jì)  2020年世界范圍內(nèi)新發(fā)腫瘤約為193萬例，100萬腫瘤死亡病例。預(yù)計(jì)2040年為止腫瘤的新發(fā)病例將增長至284萬例，隨著全球化經(jīng)濟(jì)增長帶來的危險(xiǎn)因素的增加，腫瘤發(fā)病率可能繼續(xù)增加。腫瘤微環(huán)境包含各種細(xì)胞及非細(xì)胞成分，已成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。目前腫瘤微環(huán)境的一般特征被認(rèn)為是缺氧、低營養(yǎng)水平和低pH。大量的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及免疫浸潤相關(guān)。腫瘤細(xì)胞不僅汲取周圍的營養(yǎng)，其自身也分泌特異性效應(yīng)調(diào)節(jié)因子促進(jìn)自身的生長。免疫細(xì)胞是腫瘤活動(dòng)的重要調(diào)控因子，由于微環(huán)境的改變，其自身也通過改變代謝方式來維持生存。

脂質(zhì)一般被認(rèn)為是一種替代能量物質(zhì)，存儲(chǔ)于腫瘤微環(huán)境中，研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)也參與生物膜的合成，為生物大分子的合成提供底物，并激活與細(xì)胞活動(dòng)相關(guān)的信號(hào)通路。因此，脂質(zhì)代謝異常同樣  會(huì)  導(dǎo)致細(xì)胞功能受損。腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝引起了不同程度的關(guān)注。

腫瘤微環(huán)境中各種免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝重塑及相關(guān)的靶基因和信號(hào)通路

腫瘤微環(huán)境涉及的細(xì)胞類型主要有癌前細(xì)胞及癌細(xì)胞，其中基質(zhì)細(xì)胞有表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞。主要的免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、  T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、髓系來源的抑制細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。基于腫瘤微環(huán)境中的特殊生存條件，這些免疫細(xì)胞不得不改變自身的代謝方式，這個(gè)過程被稱為代謝重塑。由于免疫細(xì)胞在免疫治療中重要性，免疫代謝已成為近十年來免疫學(xué)的研究熱點(diǎn)。盡管如此，目前對(duì)于代謝改變?nèi)绾斡绊懩[瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞仍缺乏透徹的理解。一般來說，脂質(zhì)代謝主要包括三個(gè)步驟，脂肪酸合成（FAS）與脂肪酸氧化（FAO），膽固醇代謝和成分脂質(zhì)代謝。圖1總結(jié)脂質(zhì)代謝中相關(guān)治療靶點(diǎn)。

圖1. 腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞相關(guān)脂質(zhì)代謝通路。

腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞主要調(diào)控固有免疫反應(yīng)，在免疫防御、炎癥反應(yīng)、組織重塑和維持穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞有極強(qiáng)的可塑性，能夠分化出不同的亞型，對(duì)環(huán)境中不同的應(yīng)激作出相應(yīng)的變化。不同的亞型具有不同的生物學(xué)特性，調(diào)控各種生理及病理活動(dòng)，這種現(xiàn)象被  稱  為“極化”。極化的巨噬細(xì)胞主要分為M1型和M2型。M1型主要發(fā)揮抗原呈遞、促炎、清除和抗腫瘤效應(yīng)，M2型則抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)組織重塑，阻止鄰近感染。此外，M2型還與血管生成、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤進(jìn)展相關(guān)。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)，被歸類于M2型巨噬細(xì)胞，其通過促進(jìn)腫瘤生長、免疫浸潤、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移等發(fā)揮促腫瘤作用。PPAR通路是脂肪酸代謝中的一個(gè)重要通路，Wu等人發(fā)現(xiàn)壞死因子RIPK3在肝癌相關(guān)的巨噬細(xì)胞中低表達(dá)。RIPK3的低表達(dá)通過抑制PPAR的剪接及促進(jìn)脂肪酸代謝增加了M2型細(xì)胞的極化。Zhang等人通過體外模型發(fā)現(xiàn)M2單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞（MDMs）以FAO依賴的方式促進(jìn)IL-1β的分泌促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Liu等人發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制IFN-γ的分泌，進(jìn)一步阻斷了M2型細(xì)胞中SREBP-1對(duì)FAS的激活。而且，SREBP1的抑制進(jìn)一步增大了免疫抑制檢查點(diǎn)抑制的效能，說明結(jié)合靶向Tregs細(xì)胞核M2巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)代謝可能提高腫瘤免疫治療的有效性。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在TAMs中mTOR信號(hào)是高表達(dá)的，mTORC1信號(hào)增加了TAMs的脂質(zhì)合成。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞脂質(zhì)的聚積對(duì)調(diào)控TAMs的功能是至關(guān)重要的，從不同小鼠腫瘤模型獲取的TAMs表現(xiàn)出單?；视椭福∕GLL）的低表達(dá)。MGLL過表達(dá)小鼠來源的巨噬細(xì)胞則脂質(zhì)聚積，并在腫瘤的刺激下向M1型分化。相反，MGLL低表達(dá)則促進(jìn)了CD8  +  T細(xì)胞的對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。因此，MGLL可能成為腫瘤治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

T細(xì)胞

T細(xì)胞主要分為CD4  +  和CD8  +  兩個(gè)亞型，并且都具有清除腫瘤和抗原的功能。然而，腫瘤微環(huán)境抑制T細(xì)胞的功能，重塑T細(xì)胞的代謝，使免疫監(jiān)視失能，引起腫瘤細(xì)胞的免疫浸潤。與正常組織相比，腫瘤細(xì)胞的CD8  +  比例相對(duì)較低。CD4  +  T細(xì)胞主要分化為Th1和Th2細(xì)胞亞型，Th1細(xì)胞提高CD8  +  T細(xì)胞核巨噬細(xì)胞的殺傷作用，Th2細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞的分化和激活。因此，CD4  +  T細(xì)胞影響其他免疫細(xì)胞的功能進(jìn)而抑制感染和腫瘤生長。

CD8  +  T  細(xì)胞

CD8  +  T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的主要執(zhí)行者，CD8  +  T細(xì)胞脂質(zhì)的缺失抑制了細(xì)胞增殖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。但是這并不意味著過量的脂質(zhì)生成可以改善細(xì)胞功能。腫瘤微環(huán)境中脂肪酸含量增加激活PPAR-α信號(hào)，保護(hù)CD8  +  T細(xì)胞的效應(yīng)功能。納米醫(yī)學(xué)將抗腫瘤藥物和腫瘤壞死因子（TNFs）包裹為納米顆粒，代表了一種新形式的腫瘤治療方式。Kim等人構(gòu)建了一種包裹非諾貝特的納米顆粒，在這種藥物處理的T細(xì)胞中PPAR-α和脂肪酸代謝相關(guān)基因呈高表達(dá)，并且CD8  +  T細(xì)胞的增殖、殺傷效能都顯著增加。Chowdhury等人也發(fā)現(xiàn)增加的FAO水平可以增強(qiáng)CD8  +  T的抗腫瘤活性。

Treg  細(xì)胞

Treg細(xì)胞主要維持免疫穩(wěn)態(tài)，同時(shí)調(diào)控免疫耐受及對(duì)抗自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞傾向于抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，并抑制CD8  +  T細(xì)胞及NK細(xì)胞的增殖。Treg細(xì)胞也分泌抗炎因子IL-10及TGF-β發(fā)揮促腫瘤效應(yīng)。脂肪酸合成（FAS）促進(jìn)了Treg細(xì)胞的功能性成熟，脂肪酸氧化（FAO）是腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞的主要能量來源，因此在葡萄糖缺乏的環(huán)境中Treg細(xì)胞仍發(fā)揮  免疫抑制  效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)CD36缺失減少了Treg細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取，減緩了腫瘤的生長。研究者發(fā)現(xiàn)CD36抗體和PD-1抗體具有協(xié)同抗腫瘤作用。因此，阻斷CD36可能成為靶向Treg細(xì)胞的脂質(zhì)代謝的免疫治療策略。研究發(fā)現(xiàn)脂肪酸結(jié)合蛋白5（FABP5）高表達(dá)于Treg細(xì)胞中，促進(jìn)促進(jìn)微環(huán)境中脂肪酸的吸收及脂肪酸在各細(xì)胞器之間的轉(zhuǎn)運(yùn)；抑制FABP5活性后線粒體氧化磷酸化水平降低。Lim等人發(fā)現(xiàn)在腫瘤浸潤的Treg細(xì)胞中SREBP活性上調(diào)。在黑色素瘤模型中靶向Treg細(xì)胞的SREBP后，脂質(zhì)合成代謝途徑被抑制，進(jìn)而激活抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)。此外，研究者發(fā)現(xiàn)抑制SREBP-SCAP功能軸減緩了腫瘤的生長，同時(shí)增強(qiáng)了PD-1抗體的免疫療效。Paxella等人也在小鼠結(jié)腸癌模型和人肝癌組織中發(fā)現(xiàn)SREBP的激活促進(jìn)了脂質(zhì)合成及Treg細(xì)胞的增殖。

樹突狀細(xì)胞（DCs）

依據(jù)表面分子的不同，DCs細(xì)胞主要分為三類，典型DCs細(xì)胞，漿細(xì)胞樣DCs細(xì)胞，單核細(xì)胞衍生的DCs細(xì)胞。DCs細(xì)胞呈遞來自病原體及腫瘤細(xì)胞的抗原于T細(xì)胞，激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，將固有免疫與適應(yīng)性免疫聯(lián)系起來。DCs細(xì)胞也分泌細(xì)胞分子幫助效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。FAS對(duì)DCs細(xì)胞的成熟至關(guān)重要，可增強(qiáng)DCs細(xì)胞表達(dá)共刺激分子、Toll樣受體（TLR）激活及誘導(dǎo)T細(xì)胞應(yīng)答。DCs細(xì)胞的激活依賴TLR，隨之增強(qiáng)自身糖酵解過程產(chǎn)生大量的丙酮酸。丙酮酸進(jìn)入線粒體氧化磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴］o酶A，為脂肪酸合成提供原料，維持DCs細(xì)胞的正常免疫功能。Li等人發(fā)現(xiàn)經(jīng)來自肝癌細(xì)胞的  甲胎蛋白（  AFP  ）  處理后，單核DCs細(xì)胞的CD1表達(dá)降低。也有研究發(fā)現(xiàn)在DCs細(xì)胞發(fā)育的早期階段，肝癌細(xì)胞分泌的AFP可抑制DCs細(xì)胞的脂肪酸合成和線粒體代謝。研究發(fā)現(xiàn)AFP主要通過抑制DCs細(xì)胞的SREBP-1和PGC1-α發(fā)揮此作用的。以上研究表明脂肪酸合成被抑制后可減弱DCs細(xì)胞的免疫效能，因此可能為腫瘤免疫治療提供新的方向。

Gao等人在射線誘導(dǎo)的胸腺瘤模型中阻斷DCs細(xì)胞脂肪酸攝取或減弱脂質(zhì)生成，提高了DCs細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的刺激能力，逆轉(zhuǎn)了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)。Jiang等人也發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤DCs細(xì)胞中FASN的表達(dá)與卵巢癌的臨床分型相關(guān)。FASN的持續(xù)激活造成DCs細(xì)胞中異常的脂質(zhì)合成和聚積，減弱了DCs細(xì)胞的抗原提呈及激活T細(xì)胞抗腫瘤的作用。越來越多的研究表明前列腺素（PG）在調(diào)控DCs細(xì)胞的功能上發(fā)揮不可忽視的作用。脂質(zhì)小體（LDs）通過脂質(zhì)存儲(chǔ)和降解調(diào)控細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝維持增長的細(xì)胞活動(dòng)。有研究發(fā)現(xiàn)LD代謝紊亂引起了DCs細(xì)胞調(diào)控的免疫功能異常。腫瘤細(xì)胞分泌TGF-β2導(dǎo)致了DCs細(xì)胞內(nèi)LD的異常聚積。TGF-β2抑制了DCs細(xì)胞的增殖和移動(dòng)，進(jìn)一步阻礙了CD8  +  T細(xì)胞的激活。

髓系來源的抑制細(xì)胞（MDSCs）

在人類MDSCs細(xì)胞主要分為三類，單核（M）-NDSCs，多行核（PMN）-MDSCs，和早期（e）-MDSCs。MDSCs與多種腫瘤密切相關(guān)，是腫瘤生存的獨(dú)立預(yù)后因子。MDCSs通常發(fā)揮免疫抑制的作用，以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。腫瘤相關(guān)的MDSCs主要以脂肪酸氧化作為能量來源，其中最為突出的是CD36調(diào)控的脂肪酸攝取增加和關(guān)鍵代謝酶的表達(dá)增加。脂肪酸代謝增強(qiáng)，導(dǎo)致免疫抑制因子如ARG1、G-CSF、GM-CSF、IL-6、IL-10等表達(dá)增加。PGE2合成的關(guān)鍵酶COX2負(fù)責(zé)腫瘤微環(huán)境中MDSCs的過度激活，IFN-γ和TNF-α被發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)COX2的生成。這些研究揭示了細(xì)胞因子在脂質(zhì)代謝轉(zhuǎn)變中的作用，靶向細(xì)胞因子或其下游效應(yīng)分子可能是一種有效的治療策略。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者PMN-MDSCs表達(dá)凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1（LOX-1），其正常對(duì)照者則不表達(dá)。這類MDSCs表達(dá)較高水平的DCFDA，ARG1和iNOS，同時(shí)抑制了CD3  +  T細(xì)胞的增殖，最終導(dǎo)致腫瘤預(yù)后較差。上述研究表明脂質(zhì)代謝可促使MDSCs異常激活，是腫瘤微環(huán)境中的負(fù)性調(diào)控因子。

自然殺傷細(xì)胞（NK cells）

NK細(xì)胞是固有免疫的重要組成部分，具有抗腫瘤和抗感染的殺傷效能。NK細(xì)胞分泌細(xì)胞毒性因子，通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用維持免疫穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌術(shù)后，粒細(xì)胞MDSCs誘導(dǎo)NK細(xì)胞中清道夫受體（SR）如MSR1、CD36及CD68的表達(dá)，這些變化引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚積，減弱了NK細(xì)胞分泌顆粒酶和穿孔素，使NK細(xì)胞免疫功能失調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。也  有  研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞來源的PGE2作用于NK細(xì)胞表面的EP2和EP4，造成免疫抑制的微環(huán)境，促進(jìn)了腫瘤的免疫侵襲。

乏氧誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝重塑

正常情況下，氧氣進(jìn)入線粒體參與氧化磷酸化，產(chǎn)生ATP為細(xì)胞供能。而腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)取豪奪使得有限的生成環(huán)境產(chǎn)生大量的非細(xì)胞成分，如ROS、乳酸、負(fù)性調(diào)控因子等，削弱了免疫細(xì)胞的效應(yīng)能力。其中，乏氧對(duì)腫瘤的結(jié)局有重要的效應(yīng)。乏氧同樣會(huì)改變免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，使免疫細(xì)胞失能。研究發(fā)現(xiàn)乏氧降低CD8  +  T細(xì)胞的擴(kuò)增，影響DCs和NK細(xì)胞的成熟，而Tregs和MDSCs細(xì)胞則適應(yīng)乏氧環(huán)境。乏氧因子HIF通過促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，招募Tregs細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞和MDSCs，形成免疫抑制微環(huán)境。HIF-1α的激活促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞（Teffs）糖酵解和氨基酸代謝而抑制脂肪酸氧化，進(jìn)而導(dǎo)致Teffs功能失調(diào)。而研究發(fā)現(xiàn)Tregs細(xì)胞適應(yīng)腫瘤微環(huán)境不僅依賴糖酵解，還需要脂肪酸氧化。mTORC1信號(hào)的損傷抑制CD3  +  T細(xì)胞中脂質(zhì)生成，這涉及到PI3K/mTOR/HIF-1α信號(hào)通路，進(jìn)一步改變了CD3  +  T細(xì)胞對(duì)乏氧環(huán)境的適應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)能力。Mi  s  ka等人發(fā)現(xiàn)HIF-1α使葡萄糖遠(yuǎn)離線粒體，因此Tregs細(xì)胞依賴于脂肪酸氧化獲取能量。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中PGE2上調(diào)，通過NF-κB通路抑制NK細(xì)胞。抑制HIF-1α增強(qiáng)了IL-18介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)。這些結(jié)果  揭示  了PGE2、HIF-1α和NK-κB在NK細(xì)胞中的關(guān)聯(lián)，但是仍需進(jìn)一步的研究。

圖2. 乏氧對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞脂質(zhì)代謝的影響。

乏氧可以通過激活異常的PARR信號(hào)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，在膠質(zhì)瘤中PPAR信號(hào)的過度激活通過Tregs細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用。PPAR信號(hào)主要調(diào)控細(xì)胞脂質(zhì)代謝，靶向此信號(hào)調(diào)控的Treg脂質(zhì)代謝可能是一個(gè)新的研究方向。Liu等人提出在乏氧環(huán)境中DCs細(xì)胞中IDO1大量產(chǎn)生，調(diào)控DCs細(xì)胞脂質(zhì)代謝。另一方面，乏氧使乳酸水平增加，使腫瘤微環(huán)境酸化，這種乳酸  化  微環(huán)境抑制T細(xì)胞的抗腫瘤免疫，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC5A12調(diào)控CD4  +  T細(xì)胞乳酸攝取，通過細(xì)胞核PKM2/STAT3信號(hào)通路調(diào)控其效應(yīng)表型，增加IL-17的產(chǎn)生。這種異常的乳酸水平增加導(dǎo)致CD4  +  T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥發(fā)生。AMPK激活后，mTOR信號(hào)被抑制，進(jìn)一步激活HIF-1α信號(hào)和乳酸產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)AMPK限制脂肪酸氧化，腫瘤微環(huán)境中MDSCs細(xì)胞中乳酸產(chǎn)生和脂肪酸氧化水平均增加。這些研究提示AMPK激活劑可能代表了靶向MDSCs的治療方向。乏氧早期促進(jìn)ROS生成，Adeshakin等人報(bào)道了ROS與脂質(zhì)代謝之間的聯(lián)系，腫瘤微環(huán)境中MDSCs細(xì)胞FATP2表達(dá)增加，抑制FATP2表達(dá)則降低了細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)水平，減少了ROS產(chǎn)生，免疫抑制被逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而抑制了腫瘤生長。

靶向免疫脂質(zhì)代謝的免疫療法

目前腫瘤免疫治療主要分為三大類，一是  阻斷免疫檢查點(diǎn)  ，如PD-1抗體，二是過繼細(xì)胞療法，如CAR-T細(xì)胞，三是腫瘤疫苗。盡管免疫治療是腫瘤治療的一個(gè)重大突破，但其仍不適用于部分腫瘤。免疫細(xì)胞代謝受到了越來越多的關(guān)注，一些生物標(biāo)記物也被認(rèn)為是免疫細(xì)胞的特定檢查點(diǎn)，靶向這些生物標(biāo)記物可能逆轉(zhuǎn)失調(diào)的免疫狀態(tài)。表格1列舉出目前存在的調(diào)控免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝的免疫抑制劑。在肺癌和結(jié)腸腺癌中，etomoxir通過抑制CPT1A抑制MDSCs細(xì)胞的脂肪酸氧化，逆轉(zhuǎn)其促腫瘤效應(yīng)。Su等人發(fā)現(xiàn)CTP1A的高表達(dá)調(diào)控TAMs形成促腫瘤生長的微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)靶向PD-1/PD-L1削弱了免疫細(xì)胞的脂肪酸氧化水平，增強(qiáng)了CD8  +  T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。與健康對(duì)照組相比，PD-1高表達(dá)于肝癌患者中，因此說明靶向PD-1可能減輕對(duì)免疫細(xì)胞抗腫瘤免疫功能的抑制。研究發(fā)現(xiàn)伊匹單抗靶向CTLA-4調(diào)控抗腫瘤免疫效應(yīng)，也與T細(xì)胞的脂肪酸氧化過程相關(guān)。CD36抑制劑和CD36抗體作為新型藥物，可以增強(qiáng)CD8  +  T細(xì)胞的效應(yīng)，并減輕Tregs細(xì)胞的免疫抑制效應(yīng)。此外，F(xiàn)ASN抑制劑C75被發(fā)現(xiàn)可以減輕巨噬細(xì)胞中IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-10水平。在HIV、HCV、腫瘤等慢性感染疾病中，阿托伐他汀可以降低T細(xì)胞共抑制受體的表達(dá)。腫瘤微環(huán)境中調(diào)控花生四烯酸代謝可促進(jìn)腫瘤的清除。Pandey等人發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞分泌PGE2抑制DC細(xì)胞功能。COX-2抑制劑NS-398處理后，PG合成減少，提高了DC細(xì)胞的抗腫瘤免疫作用。

表1. 調(diào)控免疫細(xì)胞脂質(zhì)代謝相關(guān)的腫瘤抑制劑。

總結(jié)

自從腫瘤微環(huán)境被提出以來，許多研究都揭示了腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及治療中的重要作用。腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞、化學(xué)因子及其他因子都與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。近年來，免疫代謝在免疫細(xì)胞功能方面的研究取得了長足進(jìn)展。多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)存在免疫代謝重塑。其中，免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝在腫瘤微環(huán)境中也  有  參與  。  綜上  所述  ，文章總結(jié)了TAM、DCs、MDSCs、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞脂質(zhì)代謝重塑在腫瘤中的作用。腫瘤微環(huán)境中的乏氧環(huán)境使能量來源轉(zhuǎn)向膽固醇及其他脂類物質(zhì)。因此，乏氧如何影響免疫細(xì)胞脂質(zhì)代謝可能成為新的腫瘤治療方向。  本文介紹了目前常用的免疫療法，通過介導(dǎo)免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝來協(xié)調(diào)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)了  TME  中各種免疫細(xì)胞的脂代謝重編程能力，并提出了用于癌癥治療的有前景的新策略。

編譯：陳祥元，翁梅琳

審校：張軍，繆長虹

參考文獻(xiàn)：

Ming Zhang, Tingju Wei, Xiaodan Zhang and Danfeng Guo. Frontiers in Immunology. 05 September 2022. DOI: 10.3389/fimmu.2022.937406

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