撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

癌癥可以被認(rèn)為是一種由可溶性因子釋放所介導(dǎo)的全身性疾病。實(shí)際上，癌癥會(huì)改變多個(gè)器官的功能，包括那些未被轉(zhuǎn)移的器官。例如，腫瘤來源的細(xì)胞外囊泡與顆粒（Extracellular Vesicles and Particles，EVP）能夠在多個(gè)未被轉(zhuǎn)移器官中建立轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（Premetastatic Niche，PMN），并重新編程細(xì)胞功能。

在癌癥進(jìn)展過程中，沒有發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移的肝臟功能的重編程尚未得到廣泛研究。然而，肝臟已被確定為腫瘤來源的EVP的主要靶器官之一，那么，EVP能會(huì)如何影響和改變肝臟的功能呢？

2023年5月24日，威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院 David Lyden 教授實(shí)驗(yàn)室（王剛博士、李建龍博士為第一作者）在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Tumour extracellular vesicles and particles dysregulate liver metabolism 的研究論文。

該研究表明，腫瘤細(xì)胞在沒有發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)，其也能夠通過分泌細(xì)胞外囊泡與顆粒（EVP）誘導(dǎo)肝臟代謝功能失調(diào) 。該研究還揭示了 靶向EVP和腫瘤壞死因子 （TNF） ，可以防止癌癥患者的脂肪肝形成并提高化療效果。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)多種小鼠腫瘤模型和來自癌癥患者的肝臟組織進(jìn)行多組學(xué)分析，證明了腫瘤來源的細(xì)胞外囊泡與顆粒（EVP）中的飽和脂肪酸誘導(dǎo)代謝失調(diào)，從而促進(jìn)脂肪肝的形成，并降低肝臟的藥物代謝能力。

該研究表明，炎癥、脂肪肝和代謝失調(diào)是小鼠模型和肝外轉(zhuǎn)移患者全身性肝臟病變的標(biāo)志。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤來源的EVP是癌癥誘導(dǎo)的肝臟重編程的關(guān)鍵介質(zhì)，而敲除Rab27a可以減少腫瘤分泌EVP，從而逆轉(zhuǎn)這一過程。

David Lyden 團(tuán)隊(duì)在此前的研究中將EVP分為三個(gè)亞型，分別是大外泌體（large exosomes）、小外泌體（small exosomes）和外泌顆粒（exomeres），該研究顯示，這幾種EVP亞型都能夠?qū)е赂闻K功能失調(diào)。

腫瘤EVP中攜帶的的脂肪酸貨物，特別是棕櫚酸，能夠誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子（TNF），產(chǎn)生促炎微環(huán)境，抑制脂肪酸代謝和氧化磷酸化，促進(jìn)脂肪肝的形成。值得注意的是，清除Kupffer細(xì)胞或通過單克隆抗體阻斷TNF，可顯著減少腫瘤誘導(dǎo)的脂肪肝的產(chǎn)生。腫瘤植入或腫瘤EVP預(yù)處理，以TNF依賴的方式降低細(xì)胞色素P450基因表達(dá)并減弱藥物代謝。

EVP介導(dǎo)的肝臟代謝失調(diào)的示意圖： 腫瘤源性EVP特異性靶向肝臟中的Kupffer細(xì)胞，EVP中的飽和脂肪酸，例如棕櫚酸（PA），以TLR4依賴的方式刺激Kupffer細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子（TNF），這在肝臟中產(chǎn)生促炎微環(huán)境，從而系統(tǒng)性地誘導(dǎo)脂肪肝形成并抑制肝臟的藥物代謝活性。

研究團(tuán)隊(duì)還在未發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者的肝臟中觀察到了脂肪肝和細(xì)胞色素P450的表達(dá)降低，而這些患者在后來發(fā)生了肝外轉(zhuǎn)移，突出了這項(xiàng)研究結(jié)果的臨床相關(guān)性。

值得注意的是，腫瘤EVP增強(qiáng)了化療的副作用，包括骨髓抑制和心臟毒性，這表明腫瘤源性EVP對(duì)肝臟的代謝重編程可能會(huì)限制癌癥患者的化療耐受性。

總的來說，這些研究結(jié)果揭示了腫瘤源性EVP如何導(dǎo)致肝臟代謝功能的失調(diào)，及其靶向潛力，與TNF抑制一起，可以防止癌癥患者的脂肪肝形成并提高化療效果。

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網(wǎng)址: Nature：腫瘤細(xì)胞通過外泌體與外泌顆?！斑b控”肝臟功能失調(diào) http://www.u1s5d6.cn/newsview730996.html