乳酸的異常堆積與眾多疾病緊密相連，諸如腫瘤、炎癥、缺血性損害、纖維化以及器官移植的失敗等。在癌癥及免疫系統(tǒng)失調(diào)的情境下，乳酸的積聚往往預(yù)示著不良的預(yù)后。但乳酸如何在細(xì)胞內(nèi)被感知？這種感知又會(huì)激活哪些下游信號(hào)通路，進(jìn)而引發(fā)何種級(jí)聯(lián)反應(yīng)？這些疑問尚待解答。
2024年9月25日，浙江大學(xué)張龍團(tuán)隊(duì)在Nature期刊上發(fā)表了重要研究成果，揭示了AARS1和AARS2如何感知L-乳酸并調(diào)節(jié)cGAS作為全局賴氨酸乳酰轉(zhuǎn)移酶的機(jī)制。該研究顯示，丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）與丙氨酰-tRNA合酶2（AARS2），以及它們?cè)诖竽c桿菌中的同源蛋白AlaRS，能夠感知L-乳酸的積累，并發(fā)揮介導(dǎo)蛋白組乳酸化的核心作用。通過與L-乳酸的結(jié)合，AlaRS和AARS1/2能夠催化一分子乳酸與一分子ATP反應(yīng)，直接在蛋白上產(chǎn)生一個(gè)位點(diǎn)的乳酸化修飾。這是自酰化修飾發(fā)現(xiàn)半個(gè)多世紀(jì)以來，首次報(bào)道的不依賴輔酶A的催化反應(yīng)，意味著1分子葡萄糖的代謝產(chǎn)物（乳酸+ATP）被完全利用，通過共價(jià)加成改變關(guān)鍵蛋白的功能。

乳酸相關(guān)重癥通常與固有免疫低下或自身免疫紊亂緊密相關(guān)。在高乳酸環(huán)境下，AARS2與環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）相互作用，直接促使cGAS蛋白N-端（人源cGAS-Lys131位點(diǎn)和鼠源cGAS-Lys156位點(diǎn)）發(fā)生乳酸化修飾。這一修飾過程會(huì)抑制cGAS結(jié)合DNA和產(chǎn)生環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）的能力，進(jìn)而導(dǎo)致胞內(nèi)免疫應(yīng)答的失效。

通過對(duì)比乳酸化的cGAS蛋白（cGASLac）與未乳酸化的對(duì)照蛋白（cGASNon-Lac），研究發(fā)現(xiàn)cGASLac與45-bp ISD的結(jié)合能力顯著降低。而cGASNon-Lac則能迅速與45bp DNA在體外結(jié)合，形成大而流動(dòng)性好的液滴。相比之下，乳酸化的cGASLac與DNA的結(jié)合能力較弱，更傾向于自我聚集形成小且流動(dòng)性差的液滴。

值得注意的是，在與長(zhǎng)鏈DNA如100-bp DNA或HT-DNA體外共孵育后，未乳酸化的cGASNon-Lac能有效形成流動(dòng)性強(qiáng)的液滴，而乳酸化的cGASLac則更傾向于聚集形成膠狀物。此外，相較于cGASNon-Lac，cGASLac的催化活性也受到了顯著抑制。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)在多種小鼠模型中進(jìn)行了深入探討，證實(shí)了乳酸化修飾對(duì)cGAS活性的抑制作用。因此，cGAS的乳酸化成為了影響免疫監(jiān)視和導(dǎo)致疾病重癥的關(guān)鍵因素。

這項(xiàng)研究不僅揭示了AARS1/2作為乳酸感知蛋白和泛酶在乳酸化修飾中的關(guān)鍵作用，還為我們深入理解乳酸堆積導(dǎo)致疾病重癥的機(jī)理提供了重要線索。在論文審稿和修稿的過程中，多篇研究報(bào)道了AARS1和AARS2的類似功能，共同為未來研究開辟了新的領(lǐng)域和方向。
2024年4月22日，蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院周芳芳教授團(tuán)隊(duì)在Cell期刊上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究，揭示了丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）在腫瘤細(xì)胞中的獨(dú)特作用。該研究顯示，AARS1不僅作為乳酸感知蛋白感知細(xì)胞內(nèi)的乳酸水平，還扮演著乳酸轉(zhuǎn)移酶的角色，將乳酸轉(zhuǎn)移到其他蛋白質(zhì)上。在腫瘤細(xì)胞中，AARS1介導(dǎo)了全局賴氨酸的乳酸化修飾，其修飾的靶蛋白甚至包括了我們熟知的抗癌明星分子——p53。這一發(fā)現(xiàn)揭示了AARS1在腫瘤發(fā)生過程中的關(guān)鍵作用，通過將腫瘤細(xì)胞的代謝活動(dòng)與蛋白質(zhì)組的改變緊密相連，為未來腫瘤研究提供了新的思路和方向。
張龍課題組一直專注于研究腫瘤轉(zhuǎn)移和免疫應(yīng)答過程中涉及的關(guān)鍵蛋白修飾。他們已在《自然》、《自然·免疫學(xué)》、《自然·細(xì)胞生物學(xué)》等頂尖期刊上發(fā)表了150余篇論文，總引用次數(shù)超過1.6萬次。

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網(wǎng)址: 浙江大學(xué)張龍團(tuán)隊(duì)揭示乳酸感知與乳酸化修飾的分子機(jī)制 http://www.u1s5d6.cn/newsview1551166.html