引言

隨著基因科技的發(fā)展和臨床應(yīng)用的普及，基因檢測(cè)正逐漸成為預(yù)防出生缺陷的重要手段之一。最初僅在特定人群、特定疾病中進(jìn)行的攜帶者篩查，已發(fā)展為如今的廣泛適用于一般人群、多種疾病的篩查。

近日，由中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)生育保健分會(huì)組織專(zhuān)家編寫(xiě)的《針對(duì)生育人群的攜帶者篩查實(shí)驗(yàn)室和臨床實(shí)踐專(zhuān)家共識(shí)》正式發(fā)表[1]，是國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)于生育人群的攜帶者篩查的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和臨床實(shí)踐專(zhuān)家共識(shí)，該共識(shí)由復(fù)旦大學(xué)生殖發(fā)育研究院黃荷鳳院士、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院遺傳中心徐晨明研究員共同擔(dān)任通訊作者，聯(lián)合華大基因及多家醫(yī)院的專(zhuān)家組成員參與共識(shí)編寫(xiě)。

圖 1 針對(duì)生育人群的攜帶者篩查實(shí)驗(yàn)室和臨床實(shí)踐專(zhuān)家共識(shí)

該共識(shí)的發(fā)布標(biāo)志著擴(kuò)展性攜帶者篩查在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用探索邁入新的發(fā)展階段，也對(duì)推進(jìn)和完善我國(guó)出生缺陷一級(jí)防控有著標(biāo)志性的意義。本文就該共識(shí)的要點(diǎn)進(jìn)行解讀，幫助讀者更好地了解我國(guó)共識(shí)對(duì)于攜帶者篩查開(kāi)展過(guò)程中的疾病選擇、篩查策略、檢測(cè)流程和報(bào)告解讀等核心內(nèi)容的要求、建議。

一、適用人群有說(shuō)明

據(jù)估計(jì)，約有 2～4 % 的育齡夫妻，即使沒(méi)有遺傳病家族史，仍屬于可能生育患有單基因隱性遺傳病后代的風(fēng)險(xiǎn)群體。攜帶者篩查可向所有有生育意愿的夫婦推薦，適用人群有：

1）備孕期夫婦、孕早期夫婦；

2）考慮接受配子捐贈(zèng)的輔助生殖人群。針對(duì)于輔助生殖人群：

① 參與輔助生殖治療的醫(yī)務(wù)工作者除協(xié)助夫婦妊娠外，還應(yīng)及時(shí)告知其接受攜帶者篩查的臨床價(jià)值。

② 有條件的機(jī)構(gòu)可考慮對(duì)輔助生殖配子捐贈(zèng)者同時(shí)進(jìn)行攜帶者篩查。

二、疾病選擇有標(biāo)準(zhǔn)

攜帶者篩查的疾病應(yīng)限于常染色體隱性或 X 連鎖遺傳病。在進(jìn)行疾病篩選時(shí)，主要需考慮以下因素：

基因的臨床有效性：攜帶者篩查為預(yù)測(cè)性檢測(cè)，原則上只能納入與疾病有明確相關(guān)性的基因，建議選擇基于臨床基因組資源中心（Clinical Genome Resource, ClinGen）發(fā)布的基因-疾病臨床有效性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為「強(qiáng)」和「確定」兩個(gè)級(jí)別的基因-疾病對(duì)。

疾病嚴(yán)重程度：疾病的嚴(yán)重程度根據(jù)疾病的外顯率、表現(xiàn)度、臨床表現(xiàn)、可治性、發(fā)病年齡等參數(shù)分為極重度、重度、中度、輕度 4 個(gè)等級(jí)。推薦僅納入嚴(yán)重程度中度及以上的疾病，這些疾病通常為嚴(yán)重影響生存質(zhì)量、影響認(rèn)知能力、缺乏有效治療方案、嚴(yán)重程度足以影響夫妻雙方改變生育決策的早發(fā)性疾病。

攜帶者頻率：推薦納入篩查的常染色體隱性遺傳病的攜帶者頻率應(yīng) ≥ 1/200；X 連鎖遺傳病的發(fā)病率閾值應(yīng) ≥ 1/40,000。

篩查疾病數(shù)量：篩選的目標(biāo)疾病數(shù)量并非越多越好，而應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行個(gè)性化考慮，如醫(yī)療機(jī)構(gòu)的遺傳咨詢(xún)能力、轉(zhuǎn)診產(chǎn)前診斷及輔助生殖的資源等以及夫婦個(gè)體情況。

三、優(yōu)先考慮同步篩查策略

攜帶者篩查可在孕前或孕早期進(jìn)行?，F(xiàn)有的篩查策略有以下 3 種：

序貫篩查：受檢者夫妻中，女方先進(jìn)行篩查，如果女方為常染色體隱性遺傳病的攜帶者，隨后召回其配偶進(jìn)行相同檢測(cè)范圍的篩查。

同步篩查：建議受檢者夫妻同時(shí)進(jìn)行篩查，尤其建議孕早期夫婦優(yōu)先考慮該策略。

同時(shí)采樣-序貫篩查：同時(shí)采集受檢者夫妻雙方的樣本，只有在女方被確認(rèn)為常染色體隱性遺傳病攜帶者的情況下，才對(duì)男方進(jìn)行攜帶者篩查。共識(shí)不建議考慮此種篩查方式。

四、檢測(cè)過(guò)程需規(guī)范

本共識(shí)以高通量目標(biāo)區(qū)域測(cè)序技術(shù)開(kāi)展多疾病聯(lián)合篩查為代表，對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)流程和報(bào)告解讀制定了共識(shí)，以指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室在檢測(cè)流程的建立、性能確認(rèn)、質(zhì)量控制等全環(huán)節(jié)的規(guī)范開(kāi)展。

檢驗(yàn)流程的建立如圖 2，所有相關(guān)的儀器、試劑、檢測(cè)流程等均需要進(jìn)行性能確認(rèn)。

圖 2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和報(bào)告解讀流程

注：變異致病性可根據(jù)指南分為五類(lèi) ，致 病 的（pathogenic，P）、可 能 致 病 的（likely pathogenic，LP）、臨 床 意 義 未 明 的（variants of uncertain significance，VUS）、可 能 良 性 的（likely benign，LB）、良性的（benign，B）

另外，質(zhì)量控制對(duì)基因檢測(cè)至關(guān)重要。在檢測(cè)前，明確標(biāo)準(zhǔn)程序，包括樣本采集和保存。檢測(cè)中，設(shè)定準(zhǔn)確的質(zhì)量控制參數(shù)確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。檢測(cè)后，建立致病性分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，由經(jīng)驗(yàn)豐富且具有一定資質(zhì)的人員審核報(bào)告，保障質(zhì)量。

五、遺傳咨詢(xún)要全面

檢測(cè)前、檢測(cè)后均應(yīng)由受過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的臨床醫(yī)生或遺傳咨詢(xún)師提供相應(yīng)的咨詢(xún)。

（一）檢測(cè)前的遺傳咨詢(xún)

檢測(cè)前，相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員需要向受檢者夫婦明確的信息包括：篩查的目的、檢測(cè)范圍及篩查局限性。

篩查范圍的告知是檢測(cè)前遺傳咨詢(xún)的重點(diǎn)，解釋的內(nèi)容包括

● 篩查所包含的病種

● 選擇依據(jù)

● 可檢測(cè)的 DNA 變異類(lèi)型

● 報(bào)告范圍

● 技術(shù)局限性

需要告知受檢者攜帶者篩查無(wú)法檢出后代的新發(fā)變異；即使檢測(cè)結(jié)果為陰性，仍可能存在檢測(cè)范圍外的基因或致病性變異位點(diǎn)導(dǎo)致檢測(cè)范圍內(nèi)疾病的剩余風(fēng)險(xiǎn)。

另外，對(duì)于有家族史或者致病基因明確的受檢者，應(yīng)進(jìn)行特定的基因突變檢測(cè)；對(duì)于正常的無(wú)相關(guān)遺傳病史的受檢者，可在客觀主動(dòng)地介紹該項(xiàng)目的前提下，充分尊重咨詢(xún)者的選擇。

（二）檢測(cè)后的遺傳咨詢(xún)

檢測(cè)后的遺傳咨詢(xún)要點(diǎn)應(yīng)該包括：

● 檢測(cè)結(jié)果

● 描述相關(guān)疾病的臨床性質(zhì)

● 建議生殖伴侶的檢測(cè)

● 計(jì)算妊娠后生育的患兒風(fēng)險(xiǎn)

表 1：不同情況及相關(guān)遺傳咨詢(xún)要點(diǎn)

（三）關(guān)于 VUS 的報(bào)告及遺傳咨詢(xún)

1. 檢測(cè)一般不建議報(bào)告 VUS 變異。針對(duì)于可考慮報(bào)出 VUS 的特殊情況有：

① 夫婦一方已檢出常染色體隱性致病基因 P/LP 的變異，另外一方檢出的同一基因的 VUS 變異的情況；② 女方檢出 X 連鎖遺傳病致病基因的 VUS 變異的情況。

報(bào)告的 VUS 需是有可能重分析后定級(jí)為 P/LP 的 VUS 變異（如根據(jù) ClinGen 的貝葉斯分類(lèi)框架評(píng)分為 4～5 分）。

2. 在獲得受檢者夫婦的知情同意提前下，提供 VUS 報(bào)告選項(xiàng)的實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)在檢測(cè)前進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，并充分解釋 VUS 變異的臨床含義，對(duì)于報(bào)告或不報(bào)告的情況下所面臨的風(fēng)險(xiǎn)都需進(jìn)行說(shuō)明。

3. 如攜帶者篩查報(bào)告中出現(xiàn) VUS 變異，但本身不是進(jìn)行產(chǎn)前診斷或 PGT 的適應(yīng)證，提供遺傳咨詢(xún)的專(zhuān)家需要根據(jù)檢測(cè)前咨詢(xún)中獲得的病史，并結(jié)合最新研究進(jìn)展等相關(guān)信息，對(duì)該變異進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估。將最終的判斷結(jié)果，根據(jù)產(chǎn)前診斷或 PGT 的相關(guān)規(guī)定對(duì)受檢者進(jìn)行檢測(cè)后的咨詢(xún)與建議。

六、特殊人群要注意

6.1. 有疑似遺傳病家族史或自身為疑似遺傳病患者的人群

對(duì)于有疑似遺傳病家族史或自身為疑似遺傳病患者的受檢者，建議首先考慮對(duì)先證者進(jìn)診斷性檢測(cè)，以明確先證者的具體遺傳學(xué)病因。

篩查不等于診斷，即使懷疑的疾病屬于攜帶者篩查的目標(biāo)疾病，也不建議以攜帶者篩查取代診斷性檢測(cè)。對(duì)于除懷疑疾病以外的篩查范圍內(nèi)的疾病的攜帶情況，以及后代的患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也可以考慮攜帶者篩查。

6.2. 輔助生殖人群

有不良孕產(chǎn)史且需進(jìn)行輔助生殖的夫婦在孕前常規(guī)需進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，他們相對(duì)于普通人群會(huì)更關(guān)注生育子代的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。輔助生殖人群（如因出生缺陷家族史、近親結(jié)婚或疑似遺傳病病史尋求輔助生殖的人群）較普通人群染色體異常發(fā)生率及部分致病性變異的攜帶率高，需要額外考慮多個(gè)要點(diǎn)：

由于許多遺傳疾病都可能直接或間接影響生育能力，建議對(duì)有不孕不育家族史、配子成熟障礙或反復(fù)胚胎發(fā)育異常等疑似遺傳性疾病可能的患者進(jìn)行額外基因檢測(cè)，或攜帶者篩查。但應(yīng)告知兩者區(qū)別，并充分知情，從而讓患者自主選擇。

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