首頁資訊 Nature重磅：AI幫助發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)天然減肥分子，媲美司美格魯肽且無常見副作用

Nature重磅：AI幫助發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)天然減肥分子，媲美司美格魯肽且無常見副作用

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年08月24日 18:36

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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近幾十年來，人類的肥胖率經(jīng)歷了快速增長，并由此帶來了一系列健康問題。但人類日一直缺少有效的肥胖治療藥物，直到司美格魯肽的出現(xiàn)，這是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，通過降低食欲發(fā)揮降血糖和減肥的作用，它的出現(xiàn)徹底改變了肥胖治療格局，迅速風(fēng)靡全球。然而，司美格魯肽等 GLP-1 類藥物的副作用并不罕見，包括惡心、嘔吐、厭食、導(dǎo)致肌肉量顯著下降等，因此，在減重的同時減少副作用，成為下一代減肥藥開發(fā)的重要方向。2025 年 3 月 5 日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Katrin Svensson 團(tuán)隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide 的研究論文。研究體開發(fā)了一種基于 AI 算法的多肽預(yù)測器（Peptide Predictor），系統(tǒng)性繪制了此前未被表征過的由前激素轉(zhuǎn)化酶切割產(chǎn)生的 2683 種多肽，從中識別出新型生物活性多肽，其中一種僅 12 個氨基酸的多肽——BRP（BRINP2-related peptide），其具有與司美格魯肽相當(dāng)?shù)囊种剖秤蜏p輕體重的作用，但沒有出現(xiàn)司美格魯肽等 GLP-1 類藥物的常見副作用（例如惡心、厭食、肌肉量顯著減少等）。該研究利用 AI 技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種新型天然多肽分子，其通過與 GLP-1 類藥物不同的通路發(fā)揮作用，激活下丘腦中調(diào)控食欲和代謝的神經(jīng)元，有望帶來更具針對性、更安全的減肥方法。針對這一發(fā)現(xiàn)，Katrin Svensson 創(chuàng)辦了一家名為 Merrifield Therapeutics 的公司，計劃在不久的將來在人體中開展臨床試驗(yàn)。

前激素（Prohormone）是激素的前體形式，通常是無活性的蛋白質(zhì)，需經(jīng)過特定的酶切加工（例如切割成較小片段的多肽）才能轉(zhuǎn)化為具有生物活性的成熟激素，調(diào)節(jié)包括大腦和其他器官的能量代謝在內(nèi)的復(fù)雜生物過程。

每種前激素都可以通過多種方式分解，從而產(chǎn)生大量有功能的多肽類產(chǎn)物，但其中只有少數(shù)是多肽作為激素發(fā)揮作用，因此很難利用傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)分離方法從蛋白質(zhì)降解和加工過程中產(chǎn)生的大量天然副產(chǎn)物中分離出多肽類激素。

在這項研究中，研究團(tuán)隊將重點(diǎn)放在了前激素轉(zhuǎn)化酶 1/3（PCSK1/3）上，這種酶在特定的氨基酸序列處將前激素分離，并且已知與人類肥胖有關(guān)。其中一種多肽類產(chǎn)物就是著名的胰高血糖素樣肽-1（簡稱 GLP-1），它能夠調(diào)節(jié)食欲和血糖水平，目前在全世界范圍內(nèi)廣泛使用減肥藥物司美格魯肽，就是通過模擬 GLP-1 在體內(nèi)的作用來發(fā)揮作用。

研究團(tuán)隊沒有手動從組織中分離蛋白質(zhì)和多肽，以及使用諸如質(zhì)譜之類的技術(shù)來識別數(shù)十萬種多肽，而是借助人工智能（AI）技術(shù)，設(shè)計了一種名為多肽預(yù)測器（Peptide Predictor）的 AI 算法，用于識別人類所有的約 20000 個蛋白質(zhì)編碼基因中典型的前激素轉(zhuǎn)化酶切割位點(diǎn)。

論文通訊作者表示，AI 算法對于這項研究至關(guān)重要，可以說沒有 AI，這項研究就不可能實(shí)現(xiàn)。

隨后，他們將注意力集中在編碼分泌到細(xì)胞外的蛋白質(zhì)的基因上（分泌到細(xì)胞外是激素的一個關(guān)鍵特征），并且這些基因具有四個或更多的前激素轉(zhuǎn)化酶可能切割位點(diǎn)。從而將篩選范圍縮小到了 373 種前激素蛋白。

多肽預(yù)測器（Peptide Predictor）預(yù)測，PCSK1/3 會將上述 373 種前激素蛋白中生成 2683 種獨(dú)特的多肽。研究團(tuán)隊專注于那些可能在大腦中具有生物活性的多肽序列。他們篩選了 100 種多肽（5-25個氨基酸長度），包括 GLP-1，以檢測其激活實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞的能力。

不出所料，GLP-1 對神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生了顯著影響，使其活性比對照細(xì)胞提高了 3 倍。但出乎意料的是，一種僅由 12 個氨基酸組成的多肽卻使神經(jīng)元細(xì)胞活性比對照細(xì)胞提高了 10 倍。該多肽來自 BRINP2 蛋白，因此研究團(tuán)隊將其命名為 BRP（BRINP2-related peptide）。

由12個氨基酸組成的 BRP 多肽

接下來，研究團(tuán)隊測試了 BRP 對瘦小鼠和小型豬（其新陳代謝和飲食模式比小鼠更接近人類）的影響，他們發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)食前對這兩種動物模型進(jìn)行肌肉注射 BRP，可使其接下來一小時內(nèi)的食物攝入量減少多達(dá) 50%。

連續(xù) 14 天每天接受 BRP 注射的肥胖小鼠平均減重 3 克，且減掉的幾乎完全是脂肪，而對照組小鼠在同一時期體重增加了約 3 克。此外，這些接受 BRP 治療的小鼠還表現(xiàn)出葡萄糖水平和胰島素耐受性的改善。

對小鼠和豬的行為研究發(fā)現(xiàn)，接受治療后，它們在活動、飲水量、焦慮樣行為或排便方面均無變化。此外，對生理和大腦活動的進(jìn)一步研究顯示，BRP 激活的代謝和神經(jīng)通路與 GLP-1 類藥物（例如司美格魯肽）激活的通路不同。從機(jī)制上來說，BRP 觸發(fā)中樞 FOS 激活（下丘腦中與食欲和代謝相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元），并獨(dú)立于瘦素、GLP-1 受體和黑素皮質(zhì)素 4 受體。

論文通訊作者 Katrin Svensson 表示，司美格魯肽靶向的受體存在于大腦中，但也在腸道、胰腺和其他組織中。這也是司美格魯肽為什么有著廣泛的效果，包括減緩食物在消化道中的移動和降低血糖水平。相反，BRP 似乎只在控制食欲和新陳代謝的下丘腦起作用。

研究團(tuán)隊計劃進(jìn)一步確定與 BRP 結(jié)合的細(xì)胞表面受體，并進(jìn)一步剖析其作用機(jī)制。他們還在研究如何延長 BRP 在體內(nèi)的作用時間，以便在該多肽被證實(shí)能有效調(diào)控人體體重的情況下，制定更長效的給藥方案。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08683-y