溫度對免疫代謝調(diào)節(jié)和癌癥進(jìn)展的影響

谷禾健康

今年夏天的高溫相信大家都有所感受，連續(xù)數(shù)十日的高溫讓我們感到非常炎熱，但隨著逐漸入秋，天氣也漸漸變冷，我們需要適當(dāng)?shù)卦鎏硪恍┮挛铩?/p>

環(huán)境溫度不僅與我們的生活相關(guān)，對人體的健康也有重要影響。最近的研究將環(huán)境溫度的變化與代謝、腸道微生物以及抗癌免疫反應(yīng)聯(lián)系起來。

谷禾將這些研究進(jìn)行了一些整理歸納，主要講述環(huán)境溫度引起的全身代謝變化如何影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。我們還描述了溫度變化期間腸道微生物組和免疫代謝之間的相互作用，并涵蓋了環(huán)境溫度調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展的已知機(jī)制。

幫助人們認(rèn)識環(huán)境溫度對身體的影響，有助于更好地對自己的健康進(jìn)行管理。甚至可能有助于發(fā)現(xiàn)代謝疾病和癌癥的治療新方法。

本文主要分為以下四部分進(jìn)行講述

● 環(huán)境溫度與脂肪代謝

● 不同溫度下的免疫反應(yīng)

● 環(huán)境溫度對腸道微生物群的影響

● 環(huán)境溫度與癌癥及免疫治療

01 環(huán)境溫度與脂肪代謝

環(huán)境溫度的差異會影響生物體的物理需求、代謝活動和腸道微生物群。

脂肪組織

脂肪組織是指由大量群集的脂肪細(xì)胞構(gòu)成，聚集成團(tuán)的脂肪細(xì)胞由薄層疏松結(jié)締組織分隔成小葉。

葡萄糖和脂質(zhì)的攝取是癌細(xì)胞的基本能量來源，脂肪組織在環(huán)境溫度變化期間調(diào)節(jié)能量平衡方面起著重要作用。

脂肪組織包含幾種不同類型的細(xì)胞，主要分為白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）。

●白色脂肪組織

白色脂肪組織（WAT）由單泡脂肪細(xì)胞構(gòu)成，通常主要負(fù)責(zé)以甘油三酯的形式儲存脂質(zhì)，是我們?nèi)梭w最大的能量儲存庫。

單泡脂肪細(xì)胞，細(xì)胞中央有一大脂滴，胞質(zhì)呈薄層，位于細(xì)胞邊緣，包繞脂滴。

●棕色脂肪組織

棕色脂肪組織(BAT)是指動物體內(nèi)呈棕色的脂肪組織。其中的脂肪細(xì)胞體積較小，胞質(zhì)中有多個較小的脂滴，并有較多的線粒體。細(xì)胞核呈圓形，位于細(xì)胞中央。

在寒冷環(huán)境中，棕色脂肪組織消耗較快，能產(chǎn)生大量熱量、溫暖流經(jīng)其周圍的血流，有利于御寒。

利用葡萄糖和脂肪通過解偶聯(lián)氧化磷酸化（主要由解偶聯(lián)蛋白-1（UCP-1）介導(dǎo)）產(chǎn)生熱量，這一過程稱為非顫抖產(chǎn)熱。

注：大量的研究表明棕色脂肪組織不僅具有御寒功能，而且還會燃燒多余脂肪和糖分，產(chǎn)生熱量，防止體內(nèi)儲存過多的脂肪。

低溫下脂肪組織會褐變

在長時間的冷暴露后，棕色脂肪細(xì)胞也會出現(xiàn)在白色脂肪細(xì)胞中，這一過程通常稱為WAT褐變。

由于擁有大量UCP-1陽性線粒體，這些棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱能力高于白色脂肪細(xì)胞。

解偶聯(lián)蛋白-1（UCP-1）是唯一在棕色脂肪組織(BAT)中表達(dá)的解偶聯(lián)蛋白質(zhì),UCP-1的主要功能是參與棕色脂肪組織的產(chǎn)熱調(diào)節(jié)和能量代謝來維持機(jī)體的能量代謝平衡。

?促進(jìn)WAT褐變的因素

一些因素可以促進(jìn)WAT褐變，從冷暴露、耐力鍛煉和飲食習(xí)慣，到通過β3-腎上腺素能受體激活的交感神經(jīng)刺激，以及微生物群的改變。

冷暴露誘導(dǎo)β3-腎上腺素能受體信號的激活可促進(jìn)葡萄糖、脂肪酸和富含甘油三酯的脂蛋白從內(nèi)部貯存器攝取到棕色脂肪組織，然后將其用作非顫抖產(chǎn)熱的能量來源。

溫度影響下的脂肪組織

熱中性區(qū)

什么是熱中性區(qū)？

熱中性區(qū)是指在環(huán)境溫度的某一范圍內(nèi)，內(nèi)溫動物耗氧量最低，并且不隨環(huán)境溫度而變化，是代謝的穩(wěn)定區(qū)。小鼠的熱中性區(qū)在有光照期時為29°C，在黑暗時為33°C。

內(nèi)溫動物——通過自身體內(nèi)氧化代謝產(chǎn)熱來調(diào)節(jié)體溫的動物

因此，20-22°C（室溫，RT）的房屋溫度對小鼠來說是一個較溫和的寒冷環(huán)境，通過能量資源的比例分配，以實現(xiàn)產(chǎn)熱。

?熱中性區(qū)下代謝減弱

由于交感神經(jīng)活性受到抑制，耗氧量和產(chǎn)熱率降低，與室溫飼養(yǎng)的小鼠相比，熱中性導(dǎo)致脂肪組織“變白”。

在沒有解偶聯(lián)蛋白-1的情況下，熱中性會導(dǎo)致小鼠肥胖表型，很可能是由于在此溫度下缺乏較高的代謝。

?棕色脂肪組織比白色脂肪組織代謝更強(qiáng)

與白色脂肪組織相比，即使在溫暖溫度下處于基礎(chǔ)狀態(tài)，棕色脂肪組織也能增加葡萄糖攝取、乳酸釋放和代謝活性。

值得注意的是，經(jīng)過熱中性處理的白色脂肪細(xì)胞在冷暴露后可以重新獲得產(chǎn)熱能力，這一過程部分由不同溫度條件下的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控介導(dǎo)。

活體細(xì)胞類型特異性分析表明，白色脂肪細(xì)胞經(jīng)歷了白化誘導(dǎo)的染色質(zhì)變化，從而能夠保護(hù)其表觀遺傳記憶免受先前的寒冷影響。

不過還需要進(jìn)行進(jìn)一步研究，以充分了解導(dǎo)致脂肪組織溫度驅(qū)動變化的細(xì)胞機(jī)制，以及特定皮下脂肪與內(nèi)臟脂肪庫在腫瘤生長過程中發(fā)生褐變的偏好。

溫度變化影響的其他器官

溫度變化導(dǎo)致不同器官的代謝重編程

Wang H,et al.FEBS J.2022

生物體在不同環(huán)境溫度下的生物物理需求，包括它們在不同組織和腸道微生物群中的代謝活動都不同。

?寒冷環(huán)境

皮膚神經(jīng)元感受到的冷刺激會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，該系統(tǒng)負(fù)責(zé)棕色脂肪組織中去甲腎上腺素的局部生成。

交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）對整體生理功能具有調(diào)節(jié)意義： 在環(huán)境急劇變化時,交感神經(jīng)系統(tǒng)可以動員機(jī)體許多器官的潛力以適應(yīng)環(huán)境的變化。

去甲腎上腺素（NE），它既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種激素。

冷暴露也會引發(fā)肌肉顫抖，從而促進(jìn)棕色脂肪組織產(chǎn)熱。在長時間寒冷暴露期間，白色脂肪組織的褐變也通過各種機(jī)制參與生熱，包括刺激肝臟FGF21和膽汁酸（BA）。肝臟?；鈮A代謝的增加有助于肝臟和其他組織中的脂質(zhì)氧化。

膽汁酸是膽汁的重要成分，在脂肪代謝中起著重要作用。

此外，寒冷誘導(dǎo)的食欲和代謝變化導(dǎo)致腸道微生物群落的厚壁菌/擬桿菌比率發(fā)生變化，厚壁菌的數(shù)量超過擬桿菌（從室溫下的72.6%到低溫下的35.2%），糞便和盲腸中幾乎沒有疣狀桿菌門，影響到各種器官。

?溫暖環(huán)境

熱暴露會導(dǎo)致微生物群發(fā)生相反的變化，通過增強(qiáng)多胺的產(chǎn)生，對骨重塑有顯著的有益影響。肝臟熱適應(yīng)后，靜息耗氧量降低。隨著溫度的升高，白色脂肪細(xì)胞可以經(jīng)歷表觀基因重編程。

冷暴露（4oC-18oC）；熱中性溫度（29°C-33°C）；熱暴露(≥34°C）。

建議

谷禾查閱到一項研究比較了溫和與炎熱環(huán)境下的運動脂肪的消耗率。結(jié)果顯示，熱環(huán)境顯著降低了脂肪氧化率。

可以說，在相對適宜的溫度下比高溫下運動的減肥效率更好。對于那些試圖在運動中增加脂肪氧化的人來說，不建議在高溫下運動，同時也可以避免中暑。

02 不同溫度下的免疫反應(yīng)

免疫細(xì)胞監(jiān)測并響應(yīng)環(huán)境代謝線索以及各種內(nèi)源性觸發(fā)因素，導(dǎo)致其功能改變。人類和動物研究表明，不同的環(huán)境溫度可以改變細(xì)胞和體液方面的免疫反應(yīng)。

免疫系統(tǒng)和生物體的致熱反應(yīng)之間的相互作用可以在生命史理論的背景下進(jìn)行觀察，該理論認(rèn)為生物程序之間資源的優(yōu)先次序取決于環(huán)境。

在惡劣環(huán)境中，資源從增長和繁殖項目轉(zhuǎn)移到維護(hù)項目。有趣的是，各種維護(hù)程序之間也存在資源競爭，其中對寒冷的代謝反應(yīng)需要與其他耗能高的程序（如免疫反應(yīng)）進(jìn)行能量平衡。

不同溫度下的免疫細(xì)胞

環(huán)境溫度對小鼠和人類的代謝和免疫影響

Wang H,et al.FEBS J.2022

?寒冷使活性降低，免疫反應(yīng)受限

寒冷降低了單核細(xì)胞上的主要組織相容性復(fù)合物II類（MHCII）并使其活性降低，這反過來又抑制了自身免疫過程中致病性T細(xì)胞的啟動。

這導(dǎo)致T細(xì)胞細(xì)胞因子表達(dá)減少，從而減輕神經(jīng)炎癥。這些數(shù)據(jù)表明，由于小鼠免疫系統(tǒng)的能量可用性降低，資源優(yōu)先用于產(chǎn)熱，導(dǎo)致免疫反應(yīng)受限。

雖然這種競爭對自身免疫有明顯的保護(hù)作用，但它也可以使寒冷期間對某些病毒感染的易感性增加，這值得進(jìn)一步研究。

?熱中性環(huán)境下增強(qiáng)了免疫細(xì)胞

此外，熱中性環(huán)境增強(qiáng)了免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的滲透。這與不斷積累的證據(jù)一致，即反復(fù)寒冷暴露會抑制小鼠的免疫活動，而溫暖會激發(fā)更大的抗病毒免疫反應(yīng)。

有趣的是，處于熱中性環(huán)境的小鼠在骨髓中積累LyG6+單核細(xì)胞，但在循環(huán)血液中減少，從而對動脈粥樣硬化產(chǎn)生保護(hù)作用。

注意

雖然這些數(shù)據(jù)有力地支持了能量資源優(yōu)先化會限制有利于增加產(chǎn)熱的免疫反應(yīng)的觀點，但其作用還不能完全確定。

有證據(jù)表明，寒冷環(huán)境溫度對免疫系統(tǒng)既有抑制作用，又有支持作用，這在一定程度上取決于寒冷暴露的時間長短。

幾項研究表明，雖然短期冷刺激會降低人類淋巴增殖反應(yīng)和Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生，但它也會引發(fā)炎癥反應(yīng)和免疫抑制特征基因。根據(jù)小鼠的數(shù)據(jù)，長期適應(yīng)冷暴露會導(dǎo)致抗炎反應(yīng)，這意味著冷適應(yīng)期間免疫反應(yīng)的變化可能具有普遍重要性。

免疫反應(yīng)與脂肪組織的相互作用

免疫反應(yīng)同時也會反過來調(diào)節(jié)瘦鼠和肥胖鼠的脂肪代謝。

抗炎信號的募集與脂肪中的白色脂肪生成密切相關(guān)。白色脂肪組織的低度炎癥是肥胖的標(biāo)志，與白色脂肪組織中促炎癥（M1型）巨噬細(xì)胞的浸潤和激活以及褐變能力的降低有關(guān)。

?白色脂肪組織促使巨噬細(xì)胞極化

早期的報告表明，冷暴露后，白色脂肪組織被數(shù)量增加的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，這可能會促使巨噬細(xì)胞極化，從促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>抗炎狀態(tài)。

白色脂肪組織駐留巨噬細(xì)胞可通過幾種潛在機(jī)制發(fā)揮其褐變作用。M1型極化巨噬細(xì)胞通過結(jié)合整合素α4和血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM-1）粘附到脂肪細(xì)胞，導(dǎo)致持續(xù)抑制。

?巨噬細(xì)胞吸收并降解白色脂肪組織

一種稱為交感神經(jīng)元相關(guān)巨噬細(xì)胞的巨噬細(xì)胞亞群吸收并降解白色脂肪組織交感神經(jīng)末梢網(wǎng)絡(luò)釋放的去甲腎上腺素。交感神經(jīng)相關(guān)巨噬細(xì)胞在肥胖中增加，這些細(xì)胞攝取去甲腎上腺素的消融增加了褐變。

此外，在熱中性狀態(tài)下，小鼠棕色脂肪組織中巨噬細(xì)胞的浸潤和相應(yīng)的促炎細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6增加。

不同溫度下的免疫細(xì)胞數(shù)量

?冷暴露下免疫細(xì)胞數(shù)量變化暫不確定

在人類中，每日30–60分鐘冷暴露（冷水游泳14°C-18°C）三周后，輔助T細(xì)胞（CD4+）和細(xì)胞毒性（CD8+）T細(xì)胞計數(shù)沒有顯著變化；然而，在同樣的間歇性感冒六周后，T淋巴細(xì)胞增加。另一方面，短期（20–60分鐘）冷暴露導(dǎo)致外周CD4+數(shù)量下降。

?室溫下T細(xì)胞增殖受到抑制

與熱中性溫度相比，在室溫條件下，髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）通過上調(diào)β3-腎上腺素能受體，部分抑制T細(xì)胞增殖。

如上所述，冷暴露通過降低單核細(xì)胞MHCII的表達(dá)來減少T細(xì)胞啟動。此外，據(jù)報道，急性熱應(yīng)激會增加自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的數(shù)量，；而慢性熱應(yīng)激抑制脾臟NK細(xì)胞的活性，并增加Th2與Th1的比值。

髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）是一類未成熟的免疫細(xì)胞，有免疫抑制功能，可強(qiáng)力抑制T細(xì)胞

NK細(xì)胞是一種細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，對先天免疫反應(yīng)至關(guān)重要

?全身熱療可能會增強(qiáng)免疫作用

小鼠和人類對高溫（39°C-43°C）的免疫反應(yīng)包括上調(diào)樹突狀細(xì)胞中的T細(xì)胞啟動標(biāo)記物，增強(qiáng)Toll樣受體4（TLR4）+巨噬細(xì)胞，以及增強(qiáng)淋巴細(xì)胞向淋巴的轉(zhuǎn)運。

這種免疫調(diào)節(jié)伴隨著高溫后熱休克蛋白水平的增加及其與免疫細(xì)胞上熱休克蛋白受體的相互作用。

熱休克蛋白(HSP)是在從細(xì)菌到哺乳動物中廣泛存在一類熱應(yīng)激蛋白質(zhì)。當(dāng)有機(jī)體暴露于高溫的時候，就會由熱激發(fā)合成此種蛋白，來保護(hù)有機(jī)體自身。

在人類癌癥患者中，局部熱療不會改變細(xì)胞因子水平，然而，全身熱療會升高IL-1、IL-6或TNF-α，表明全身熱療可能對免疫治療有益。

冷暴露下脂肪組織對免疫的影響

脂肪組織是一個高度代謝活性的器官，儲存和釋放脂質(zhì)代謝產(chǎn)物。

?脂質(zhì)總體成分變化

在對腹股溝白色脂肪組織進(jìn)行的脂質(zhì)組學(xué)/RNA序列組合分析中，短期（3天）冷暴露導(dǎo)致脂質(zhì)成分的總體變化：特別是甘油磷脂和鞘脂的富集，以及產(chǎn)熱機(jī)制、脂肪酸代謝、三酰甘油酯和甘油磷脂合成的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化。

?氨基酸大幅增加

然而，慢性（10天）冷暴露通過富集三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物，導(dǎo)致小鼠棕色脂肪組織和皮下白色脂肪組織中的線粒體葡萄糖氧化，這在內(nèi)臟白色脂肪組織中未觀察到。

短期冷暴露也會改變血漿氨基酸庫，導(dǎo)致谷氨酰胺和支鏈氨基酸大幅增加，如谷氨酰胺含量、脯氨酸、色氨酸和苯丙氨酸，可以作為棕色脂肪組織產(chǎn)熱的能源。

?有助于免疫細(xì)胞的激活

此外，研究還指出，其他代謝機(jī)制也參與其中，如脂肪酸、肌酸和鈣的無效循環(huán)對冷適應(yīng)產(chǎn)熱的影響。脂肪組織中的生熱誘導(dǎo)脂解可能有助于外周循環(huán)和重要代謝器官中免疫細(xì)胞的招募和激活。

在瘦個體中，脂肪組織相關(guān)巨噬細(xì)胞體積小，在脂肪細(xì)胞中稀疏分布，但在肥胖個體中，它們積累脂質(zhì)并聚集。

其他潛在的代謝信號，如脂肪酸、氨基酸、缺氧和脂肪細(xì)胞應(yīng)激，被認(rèn)為有助于免疫細(xì)胞和脂肪細(xì)胞在不同溫度下的相互作用；不過還需要更多的研究來更好地理解它們的重要性。

03 環(huán)境溫度對腸道微生物群的影響

人體微生物群分布于身體的各個部位，包括呼吸道、皮膚以及腸胃。

腸道微生物

胃腸道微生物群落豐富多樣，主要由放線菌、擬桿菌、厚壁菌、變形桿菌和疣狀桿菌門的嚴(yán)格厭氧菌組成，腸道病毒和真菌種類繁多。

?保護(hù)性免疫作用

腸道微生物群除了在食物消化和宿主生理調(diào)節(jié)中的作用外，越來越多的證據(jù)表明，它在增強(qiáng)癌癥患者抗腫瘤免疫治療中的保護(hù)性免疫作用。

環(huán)境因素對微生物的影響

一些環(huán)境因素，如營養(yǎng)素、鹽和溫度，影響微生物群的組成、定殖和代謝活動。

生命的組成部分天生對溫度敏感。溫度過高時，蛋白質(zhì)變性，核酸失去堿基配對，質(zhì)膜變得過于流動。溫度太低時，一切都會變慢：酶工作效率低下，核酸形成不方便的二級結(jié)構(gòu)，質(zhì)膜變硬。

因此，微生物和其他有機(jī)體調(diào)整其細(xì)胞過程，使其在特定溫度范圍內(nèi)生長，并在超出其最佳溫度范圍時作出響應(yīng)。

?環(huán)境溫度會改變腸道微生物的功能

最近研究表明，環(huán)境溫度變化會改變腸道微生物組的多種生物功能。反過來，腸道微生物群在多個層面上參與全身代謝。

一方面，適應(yīng)低溫的微生物群增加了營養(yǎng)素的吸收，從而影響從飲食和儲存中獲取能量，并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。另一方面，它通過調(diào)節(jié)棕色脂肪組織和白色脂肪組織褐變和產(chǎn)熱來影響能量消耗。

?腸道微生物對溫度的適應(yīng)能力如何？

?具有耐熱性

大腸桿菌和其他腸桿菌科成員具有耐熱性；該科中的許多物種在比宿主溫度低和高的溫度下都能較好地生存。

例如，耶爾森氏菌將在接近0°C的溫度下繼續(xù)生長，而實驗室大腸桿菌菌株能從大約8°C生長到42°C，并很容易在高達(dá)48°C或更高的溫度下生長。

?功能靈活

變形菌門被認(rèn)為是功能靈活的，能對許多環(huán)境壓力作出反應(yīng)。此外，這一組的致病成員，如沙門氏菌, 耶爾森氏菌屬, 假單胞菌和致病性大腸桿菌，明確響應(yīng)宿主溫度，將其作為上調(diào)毒力基因的環(huán)境線索。

這些溫度響應(yīng)基因在類似發(fā)燒的42℃溫度下比在37℃溫度下更容易上調(diào)，銅綠假單胞菌中的溫度響應(yīng)酶同樣顯示出在45°C的溫度范圍內(nèi)提高效率。

艱難梭菌是另一種主要的人類腸道病原體，在37°C和41°C下在體外同樣生長良好?？傊?，這些觀察結(jié)果表明腸道病原體既能耐受也能利用宿主溫度的變化。

不同溫度下的腸道微生物

1

低溫

一些實驗研究了哺乳動物腸道微生物群對冷暴露和宿主體溫過低的反應(yīng)性。

?厚壁菌和短鏈脂肪酸增加

長期的寒冷暴露導(dǎo)致A.muciniphila幾乎完全枯竭，同時增加了Lachnospiraceae、Clostridiaceae、Ruminococcaceae家族的豐度和短鏈脂肪酸的相對產(chǎn)量，使其不易受到高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖的影響。

除了食物攝入量顯著增加外，冷暴露還刺激棕色脂肪組織中的脂蛋白加工和膽固醇向膽汁酸的肝臟轉(zhuǎn)化，這有助于微生物群重塑。

?新陳代謝良好

低溫小鼠的新陳代謝健康狀況也較好，不易受到高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖的影響，這些特征可以通過將糞便微生物群移植到室溫下保存的小鼠中來復(fù)制。

2

高溫

?腸通透性增加

熱應(yīng)激（>40°C）可導(dǎo)致腸上皮損傷，導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖的腸通透性增加，從而引發(fā)局部和全身免疫反應(yīng)，并與體重指數(shù)增加、胰島素敏感性受損和脂肪褐變減少相關(guān)。

?厚壁菌和短鏈脂肪酸減少

與在哺乳動物冷應(yīng)激期間觀察到的厚壁菌和短鏈脂肪酸的豐度增加相反，多項研究表明，腸道厚壁菌隨著熱應(yīng)激而減少，腸道微生物群的總體α多樣性也隨之減少。

令人驚訝的是，在多種宿主中都觀察到了這種下降，包括放熱動物和吸熱動物?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明，體溫對腸壁厚菌的影響是一致的，這是由體溫本身或宿主食欲或新陳代謝的保守變化引起的。

?影響隨時間積累

此外，在反復(fù)的熱應(yīng)激循環(huán)后，沙鼠的微生物群落α多樣性下降，表明熱應(yīng)激的后果可能會隨著時間的推移而積累。

3

適宜溫度

?腸道菌群組成發(fā)生變化

暴露在溫和的溫度（34°C）下也會引起腸道微生物群組成的變化。

以下的菌群數(shù)量會增加：

Turicibacter ↑↑↑

Akkermansia ↑↑↑

Parabacteroides ↑↑↑

以及下列菌屬數(shù)量的減少：

Butyricococcus ↓↓↓

Peptococcaceae ↓↓↓

Ruminiclostridium ↓↓↓

?影響免疫反應(yīng)和腸道穩(wěn)態(tài)

在卵巢切除的老年雌性小鼠（絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥模型）中，溫?zé)釛l件下的微生物群移植均能逆轉(zhuǎn)卵巢切除引起的脛骨轉(zhuǎn)錄組變化，并增加骨膜骨形成。

這種影響在一定程度上是由多胺的增加所介導(dǎo)的，多胺的產(chǎn)生可以影響骨重塑，但也可能具有免疫細(xì)胞功能。除了代謝調(diào)節(jié)的改變外，熱應(yīng)激誘導(dǎo)的熱休克蛋白主要由腸道微生物群誘導(dǎo)，以響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激。

這些蛋白質(zhì)作為腸道“看門人”，在免疫反應(yīng)和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持中具有若干關(guān)鍵功能，包括變性蛋白質(zhì)的重折疊和從腸道中清除受損多肽。

免疫熱應(yīng)激和腸道微生物反應(yīng)

?體溫升高有助于清除感染

為了應(yīng)對感染和先天免疫刺激，大多數(shù)哺乳動物都會發(fā)燒：故意提高體溫。發(fā)燒時，下丘腦通過觸發(fā)棕色脂肪組織中的非顫動產(chǎn)熱，對前列腺素水平升高（受刺激巨噬細(xì)胞釋放的炎癥脂質(zhì)介質(zhì)）作出反應(yīng)，從而通過與低溫時相同的基本機(jī)制產(chǎn)生代謝熱。

即使是體溫過高者也會改變他們的行為，在感染期間尋找更高的溫度；事實上，感染后體溫升高1.5至5°C在動物界非常普遍。核心體溫升高的假定進(jìn)化益處是通過直接抑制微生物生長或在更高溫度下刺激免疫反應(yīng)來限制病原微生物的活動。實驗和觀察證據(jù)都表明，發(fā)燒反應(yīng)確實有助于更快地清除感染。

在抗生素開發(fā)之前，熱療甚至被用于治療人類梅毒癥狀。

?發(fā)燒會影響腸道微生物

盡管發(fā)燒對傳染病有影響，但發(fā)燒對腸道微生物群的影響知之甚少。

一般來說，先天性炎癥反應(yīng)與腸道蛋白桿菌水平增加和α多樣性降低有關(guān)，尤其是當(dāng)炎癥變?yōu)槁詴r。然而，急性發(fā)熱反應(yīng)對哺乳動物微生物群的影響相對未知。

最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，感染新型冠狀病毒（SARS-Cov2）的患者的腸道微生物群出現(xiàn)發(fā)燒依賴性變化，包括細(xì)菌熱休克蛋白的增加，這表明發(fā)燒溫度確實會影響人體微生物群。

注意

雖然上述證據(jù)表明溫度適應(yīng)下的微生物群對宿主免疫調(diào)節(jié)有重要作用，但最近的研究強(qiáng)調(diào)，在物種層面上，人類和小鼠具有不同的腸道微生物群組成。在某些情況下，這些差異在家庭層面上也很明顯。

例如，在人類中，擬桿菌門主要由擬桿菌科和瘤胃球菌科的厚壁菌門組成。相反，在小鼠中，擬桿菌主要由S24-7家族組成，而厚壁菌則由梭狀芽孢桿菌目組成。

根據(jù)這些報告，可以設(shè)想不同的方法來克服使用小鼠微生物群作為人類替代物的挑戰(zhàn)。例如，通過將人類腸道微生物群移植到無菌小鼠中來建立小鼠模型，以及發(fā)現(xiàn)小鼠物種和人類微生物群之間的功能同源物。

雖然在動物模型中的研究表明，微生物群在不同環(huán)境溫度下調(diào)節(jié)免疫代謝方面起著關(guān)鍵作用，但人類腸道微生物群在這方面的重要性有待進(jìn)一步研究。

04 環(huán)境溫度與癌癥及免疫治療

自2008年以來，世界各地新發(fā)癌癥病例的數(shù)量顯著增加，但各國和世界各地不同類型癌癥之間存在著相當(dāng)大的異質(zhì)性。

這些差異可歸因于遺傳差異、環(huán)境因素、壽命以及其他癌癥誘因，包括社會行為、經(jīng)濟(jì)發(fā)展和醫(yī)療系統(tǒng)的進(jìn)步。

環(huán)境溫度與腫瘤存在聯(lián)系

環(huán)境溫度可能通過各種生理過程，如代謝和內(nèi)分泌變化，以及免疫反應(yīng)和腸道微生物群的變化，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

癌癥和惡性細(xì)胞經(jīng)歷代謝改變，主要通過加速糖酵解代謝獲得能量以促進(jìn)其增殖、存活和遷移。然而，腫瘤微環(huán)境和宿主大環(huán)境中的葡萄糖缺乏也會導(dǎo)致癌細(xì)胞的代謝重編程，如脂質(zhì)代謝的激活，從而改變腫瘤進(jìn)展和耐藥性。

?癌癥中棕色脂肪組織活性較高

積累的證據(jù)表明棕色脂肪組織與癌癥之間存在聯(lián)系；然而，關(guān)于這是正相關(guān)還是負(fù)相關(guān)，有相互矛盾的證據(jù)。癌癥患者在正電子發(fā)射斷層掃描/計算機(jī)斷層掃描中顯示18F氟脫氧葡萄糖（18FFDG）攝取量較高，表明與健康對照組相比，棕色脂肪組織活性較高。

?溫暖環(huán)境中免疫細(xì)胞滲透性更高

研究發(fā)現(xiàn)，由于免疫細(xì)胞在更溫暖的環(huán)境中的滲透性更高，居住在室溫中的小鼠的癌癥生長速度比居住在熱中性溫度（大約30°C）下的小鼠更快、更具攻擊性。

雖然對這些效應(yīng)的分子解釋有待進(jìn)一步研究，但熱療是一種眾所周知的癌癥治療替代策略，因為癌細(xì)胞在高達(dá)45°C的高溫下死亡。然而，由于特殊的副作用（燒傷、水皰、腹瀉和嘔吐）和治療效率的限制，這種方法在癌癥患者中沒有廣泛應(yīng)用。

?寒冷環(huán)境可能導(dǎo)致更高的癌癥風(fēng)險

相比之下，另一項研究報告，具有非典型強(qiáng)棕色脂肪組織活性的癌癥患者預(yù)后更好。在動物研究中，在寒冷條件下飼養(yǎng)小鼠會導(dǎo)致脂肪組織褐變，以支持產(chǎn)熱，并增加可能促進(jìn)癌癥的細(xì)胞因子分泌。

注意：小鼠在環(huán)境溫度變化期間被廣泛用于人類生物學(xué)建模，因為它們擁有與產(chǎn)熱相關(guān)的一組相似的基因。

然而，人類和小鼠在生理體溫調(diào)節(jié)方面存在差異，部分原因是不同的體型，以及生活溫度的差異。人類通常傾向于在熱中性區(qū)內(nèi)進(jìn)行活動，而大多數(shù)實驗室嚙齒動物居住在其熱中性區(qū)以下，需要更多的能量來產(chǎn)生熱量。

當(dāng)試圖將嚙齒動物的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為人類數(shù)據(jù)時，這可能會帶來重大挑戰(zhàn)，因為小鼠和人類的能量消耗差異反映在免疫系統(tǒng)的功能上。

因此，在試圖將小鼠的臨床前數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為人類的治療藥物時，需要仔細(xì)考慮環(huán)境溫度作為可能有助于機(jī)體對抗腫瘤治療反應(yīng)的因素。

低環(huán)境溫度有助于通過分泌谷氨酰胺的巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在肝臟和脂肪組織中，慢性冷應(yīng)激（>10天）觸發(fā)轉(zhuǎn)錄激活物過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活物和轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物活化受體，這兩種受體在調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生中都起著重要作用。

此外，冷適應(yīng)導(dǎo)致的代謝活性增加與表觀遺傳改變有關(guān)，表觀遺傳變化可能導(dǎo)致更高的癌癥風(fēng)險。

與這些報告相反，最近的一項研究表明，冷暴露通過阻礙癌細(xì)胞中基于糖酵解的代謝來抑制各種類型的實體腫瘤的生長。具體來說，循環(huán)葡萄糖作為腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的能量來源，對腫瘤糖酵解至關(guān)重要。因此，寒冷導(dǎo)致棕色脂肪組織中葡萄糖攝取量的增加，將使其不太適合腫瘤處理。

研究報告稱，提供過量的葡萄糖，或刪除UCP-1，可以消除冷誘導(dǎo)的腫瘤抑制。這項研究與上述研究之間不一致的原因值得進(jìn)一步調(diào)查，可能部分取決于冷暴露的確切時間和強(qiáng)度、宿主微生物群以及飲食。

癌癥的免疫治療

?不同溫度下抗腫瘤免疫反應(yīng)功效不同

與熱中性的30℃相比，約22℃的標(biāo)準(zhǔn)室溫下的慢性(輕度)冷應(yīng)激會加速腫瘤生長；因此，抗腫瘤免疫反應(yīng)的功效根據(jù)溫度而顯著不同。

在小鼠模型中，觀察到腫瘤微環(huán)境和引流淋巴結(jié)中的抗腫瘤效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞顯著增加，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞在30℃下均減少，這表明僅在22℃下飼養(yǎng)小鼠會導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)的顯著抑制。

我們還觀察到，如果腫瘤在免疫缺陷小鼠中生長，這種作用就會消失，這暗示了適應(yīng)性免疫反應(yīng)的作用。

寒冷或溫暖環(huán)境溫度對腫瘤微環(huán)境的影響

Wang H,et al.FEBS J.2022

溫度誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)重編程可能阻礙或有利于抗腫瘤免疫治療。

免疫細(xì)胞

冷暴露會增加分泌谷氨酰胺的巨噬細(xì)胞和促腫瘤細(xì)胞因子向腫瘤微環(huán)境的滲透，而溫暖會促進(jìn)激活的免疫細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境滲透，如輔助性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞。

肝臟

在肝臟和脂肪組織中，慢性寒冷誘導(dǎo)的激素和代謝重編程既可以觸發(fā)腫瘤生長，如FGF21和脂肪酸代謝；或與腫瘤競爭營養(yǎng)物質(zhì)，如葡萄糖。

然而，在熱療過程中，可以通過野生蛋白變性和激活細(xì)胞凋亡選擇性地殺死癌細(xì)胞。

腸道菌群

此外，溫度引起的腸道菌群變化可能有利于抗腫瘤免疫療法的療效，例如CDLA-4或抗PD-L1。

?腎上腺素能應(yīng)激的程度取決于溫度

我們發(fā)現(xiàn)房屋溫度對免疫療法(檢查點抑制劑抗PD-1)的效果有顯著影響。乳腺腫瘤和黑色素瘤在22℃時幾乎沒有反應(yīng)，但在30℃時有顯著反應(yīng)。

我們繼續(xù)證明，當(dāng)用β-腎上腺素能受體拮抗劑(β-阻斷劑)處理小鼠(在22℃時)時，這種差異也消失了，證實了腎上腺素能應(yīng)激的程度取決于室溫。

這些問題對于解釋研究腎上腺素能應(yīng)激作用的實驗結(jié)果和開發(fā)克服應(yīng)激的策略以改善小鼠對免疫或細(xì)胞毒性治療的反應(yīng)具有重要意義。

小結(jié)

改進(jìn)免疫監(jiān)測對于癌癥免疫治療至關(guān)重要，因為癌癥免疫治療可以提高免疫介導(dǎo)的癌細(xì)胞清除率。腸道微生物群產(chǎn)生多種小分子和代謝物，在人體免疫反應(yīng)和代謝健康方面發(fā)揮著不可或缺的作用。

越來越多的證據(jù)支持腸道微生物群在腫瘤生長中的作用，影響抗腫瘤免疫和各種免疫檢查點抑制劑抗癌免疫效果的效率，包括環(huán)磷酰胺、CTLA-4阻斷抗PD-L1功效。

微生物分子，如丁酸鹽和戊酸鹽，通過增加其mTOR活性和表觀遺傳重編程，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和嵌合抗原受體T細(xì)胞的活化。因此，了解由于環(huán)境溫度變化引起的腸道微生物群變化在多大程度上參與了癌癥免疫代謝非常重要。

結(jié)語

環(huán)境溫度變化會影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。溫度變化期間腸道微生物組和免疫代謝之間的相互作用也會改變。

雖然最近已經(jīng)清楚腸道微生物群的改變會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的失調(diào)，但這種相互作用的確切性質(zhì)仍有待確定。

通過脂肪組織和微生物群之間溫度介導(dǎo)的相互作用調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行了深入研究，這可能有助于闡明代謝疾病和癌癥的治療方法。

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