腸道菌群是腸道內(nèi)由細(xì)菌、原生動(dòng)物、真菌、病毒等微生物共同構(gòu)成的與人體存在共生關(guān)系的生態(tài)系統(tǒng)，在健康人體腸道中，優(yōu)勢(shì)菌群主要為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門，這些微生物在人體腸道內(nèi)參與了代謝、免疫和營(yíng)養(yǎng)等多種功能，與人體健康息息相關(guān)，與疾病的發(fā)生發(fā)展過程也有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。而在妊娠期這一特殊時(shí)期，孕婦體內(nèi)的各個(gè)系統(tǒng)都會(huì)發(fā)生一系列重構(gòu)，發(fā)生這種變化是為了能更好地適應(yīng)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需求，相應(yīng)地，其腸道菌群的構(gòu)成也發(fā)生了顯著改變，現(xiàn)在普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致各類妊娠相關(guān)疾病發(fā)生的重要因素之一。
1 妊娠期健康女性腸道菌群變化
多項(xiàng)研究表明，妊娠期女性，即使沒有合并任何并發(fā)癥和相關(guān)內(nèi)外科疾病，其腸道菌群也發(fā)生了顯著改變。Koren等通過16S rRNA基因測(cè)序的方法，對(duì)妊娠期女性腸道菌群的變化進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，從孕早期到孕晚期，孕婦腸道菌群β?多樣性隨胎齡明顯增加，α多樣性降低，且菌群的組成也發(fā)生了明顯變化，產(chǎn)丁酸的柔嫩梭菌屬和優(yōu)桿菌屬的相對(duì)豐度有一定下降，放線菌門和變形菌門相對(duì)增加，研究者選用無菌小鼠，對(duì)其進(jìn)行了孕晚期腸道菌群移植，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)炎癥、胰島素敏感性降低和體重過度增加。
2 妊娠相關(guān)疾病與孕婦腸道菌群的相互關(guān)系
2.1 妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus， GDM）
Wang等研究發(fā)現(xiàn)與健康孕婦相比，GDM孕婦的腸道微生態(tài)系統(tǒng)存在明顯紊亂，通過主成分分析，在分類操作單位（operational taxonomic unit， OTU）水平上確定了 18 個(gè)可鑒別 GDM 孕婦與健康孕婦的差異 OTU：在 GDM 組中富集的 OTU 主要屬于毛螺菌科，而缺失的OTU主要分布在腸桿菌科和瘤胃球菌科，且這些腸道菌群的改變與人體氨基酸代謝及糖代謝途徑中代謝產(chǎn)物含量的改變也存在關(guān)聯(lián)，提示腸道菌群受孕婦血糖水平的影響可能是通過影響糖代謝及氨基酸代謝途徑實(shí)現(xiàn)的。Liu等則認(rèn)為，腸道菌群失調(diào)與脂質(zhì)代謝之間也存在關(guān)聯(lián)。另有研究表明，GDM孕婦腸道菌群的紊亂主要體現(xiàn)在擬桿菌屬及鏈球菌屬，且這些GDM孕婦自身腸道菌群的改變可能會(huì)垂直傳播到下一代。
Ma等發(fā)現(xiàn)，雖然GDM的診斷時(shí)間在孕中期，但腸道菌群的差異在孕早期就有了，主要表現(xiàn)為GDM孕婦擬桿菌門和毛螺菌科豐度增高，其中毛螺菌科若異常增多，會(huì)提高短鏈脂肪酸（short? chain fatty acids，SCFA）的利用率，導(dǎo)致宿主能量攝入過度。而 Ferrocino 等[對(duì) GDM 孕婦妊娠中期和晚期腸道菌群的組成進(jìn)行了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)在門水平上，妊娠晚期較中期厚壁菌門增加，放線菌門和擬桿菌門減少；在屬水平上，妊娠晚期擬桿菌、柯林斯菌和里肯菌明顯減少，而布氏桿菌、丁酸桿菌、梭菌、糞球菌、糞桿菌、瘤胃球菌屬顯著增加。
Chen等通過 DNA 微陣列技術(shù)在物種水平上對(duì)GDM孕婦腸道菌群的變化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了37個(gè)顯著富集于GDM患者的物種，包括8種棒狀桿菌、3種乳酸桿菌及部分布氏桿菌等，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了104個(gè)富集于非GDM孕婦的物種，分屬于芽孢桿菌、雙歧桿菌、普雷沃菌等，進(jìn)一步驗(yàn)證差異較大的菌群與GDM之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)一些物種與 GDM患者的空腹血糖呈正相關(guān)，如阿爾塔米拉金色單胞菌、考氏科薩克氏菌，而厭氧消化鏈球菌與 GDM孕婦空腹血糖呈負(fù)相關(guān)。Crusell等對(duì)GDM 患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)改變與 2 型糖尿病患者的腸道菌群進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)了二者之間具有相似性， GDM 患者腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量減少，放線菌門豐度提高，這種變化可能是通過降低腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）?α 和白細(xì)胞介素 （interleukin，IL）?6 的表達(dá)來發(fā)揮效應(yīng)。
以上多項(xiàng)研究結(jié)果均表明，GDM孕婦存在腸道菌群失調(diào)，為了驗(yàn)證菌群失調(diào)和GDM的發(fā)生之間是否存在因果關(guān)系，Liu等通過將GDM孕婦和健康孕婦的孕中期腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，接受了GDM菌群移植的小鼠體內(nèi)胰島素水平與對(duì)照組無差異，但血糖水平明顯增高。結(jié)合其他研究者對(duì)妊娠不同時(shí)期 GDM孕婦腸道菌群組成所發(fā)現(xiàn)的差異以及菌群移植的結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，菌群失調(diào)的出現(xiàn)時(shí)間早于血糖的升高，菌群失調(diào)可能是GDM發(fā)生的原因。
2.2 子癇前期（pre?eclampsia，PE）
Chen 等通過對(duì) 67 例 PE 孕婦及 85 例健康孕婦腸道菌群組成進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)存在顯著差異：PE 組的α多樣性顯著降低，梭菌屬、小桿菌屬、韋榮氏球菌屬、梭桿菌屬明顯富集，而毛螺菌屬、阿克曼菌屬、糞桿菌屬明顯減少，且這些菌群的改變與PE的臨床表現(xiàn)相關(guān)，尤其是韋榮氏球菌和梭桿菌，與大多數(shù)PE孕婦臨床指標(biāo)的改變顯著相關(guān)，包括一些肝功能指標(biāo)、水腫水平，以及收縮壓、舒張壓、尿蛋白等。Wang等[將PE孕婦與健康孕婦孕中期和孕晚期的腸道菌群分別進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在孕中期PE孕婦和健康孕婦腸道菌群組成沒有明顯差異，而在孕晚期則發(fā)生了較大變化，PE孕婦腸道內(nèi)厚壁菌門含量明顯低于對(duì)照組，而擬桿菌門和變形菌門則明顯多于對(duì)照組。
有研究通過對(duì)PE孕婦和健康孕婦孕晚期及產(chǎn)后的腸道菌群組成進(jìn)行比對(duì)，在屬水平上發(fā)現(xiàn)8種有明顯差異的菌群，其中在PE孕婦體內(nèi)數(shù)量增加的包括布勞特氏菌、瘤胃球菌、梭桿菌、嗜膽菌，數(shù)量減少的包括糞桿菌、吉米菌、小桿菌、艾克曼菌及甲烷短桿菌，這些菌群的改變與新生兒Apgar評(píng)分、新生兒出生體重及母血IL?6水平、脂多糖水平均相關(guān)，并且證實(shí)了孕晚期菌群的改變?cè)诋a(chǎn)后 6 周內(nèi)仍持續(xù)存在。Chen等則將PE患者和健康孕婦體內(nèi)的腸道微生物分別移植到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)接受了 PE組腸道菌群移植的小鼠血壓升高且在受孕后升高更明顯，除此以外接受PE菌群移植的小鼠還在妊娠期表現(xiàn)出了如蛋白尿、胎盤胎兒重量減輕、胎盤炎癥等一系列病理改變，由此可見，腸道菌群失調(diào)是引起 PE發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，且菌群紊亂引起的胎盤炎癥也是其中一個(gè)重要環(huán)節(jié)，在明確了這樣的因果關(guān)系后，菌群移植或可成為PE預(yù)防和治療的新思路。
2.3 妊娠合并甲狀腺功能減退
既往許多研究證實(shí)腸道菌群在人體甲狀腺功能的正常維持中起重要作用，而妊娠合并甲狀腺功能減退是妊娠期最常見的甲狀腺相關(guān)疾病。 Wang 等對(duì)懷孕后發(fā)生甲狀腺功能減退的孕婦與甲狀腺功能正常孕婦的腸道菌群組成進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退孕婦腸道菌群中羅氏菌屬、巴斯德氏菌目、毛羅菌屬、普氏菌屬及紫單胞菌科的豐度顯著升高，而甲狀腺功能正常孕婦梭菌屬及布勞特氏菌屬豐度較高。另外，自身免疫性甲狀腺疾病 （AITD）是妊娠期甲減最主要的病因之一，而甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）是診斷 AITD 的最靈敏、最準(zhǔn)確的生物學(xué)指標(biāo)之一，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究對(duì)比了妊娠晚期甲減合并TPOAb 異常的孕婦與甲減但 TPOAb 正常的兩組孕婦的腸道菌群組成的差異，發(fā)現(xiàn)TPOAb 陽(yáng)性組孕婦腸道菌群β 多樣性低于 TPOAb 陰性組，TPOAb 陽(yáng)性組孕婦腸道菌群中雙歧桿菌屬的相對(duì)豐度明顯增加，而毛螺菌屬、嗜血桿菌屬等的相對(duì)豐度較陰性組明顯降低，提示孕期腸道菌群的改變可能引起AITD。由此可見，微生物群的變化是影響妊娠合并甲狀腺功能減退發(fā)生發(fā)展的因素之一。
2.4 自發(fā)性早產(chǎn)與先兆早產(chǎn)
微生物組與自發(fā)性早產(chǎn)的相關(guān)性經(jīng)過多年研究，已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可，但普遍認(rèn)為與早產(chǎn)相關(guān)的微生物主要起源于生殖道，盡管如此，自發(fā)性早產(chǎn)仍無有效解決方法，因此，部分研究者將研究方向由生殖道微生物拓展到母體各部位的微生物，其中腸道菌群也是重要的一部分。Shiozaki等 通過末端限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（terminal restriction fragment length polymorphism，T?RFLP）分析發(fā)現(xiàn)自發(fā)性早產(chǎn)孕婦較足月產(chǎn)孕婦，其腸道微生物群中的梭狀芽孢桿菌亞群 Ⅷ、梭狀芽孢桿菌群Ⅳ、梭狀芽孢桿菌亞群a和類桿菌水平顯著降低，而乳酸桿菌水平顯著增高。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究將21例出現(xiàn)先兆早產(chǎn)癥狀的孕婦與健康孕婦的腸道菌群進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示兩組腸道菌群的結(jié)構(gòu)分布并無明顯差異，但病例組厚壁菌門豐度上升，變形菌門、放線菌門、擬桿菌門豐度下降，先兆早產(chǎn)孕婦毛螺旋菌屬、丹毒絲菌科富集，而健康孕婦沒有找到明顯富集的特征菌屬。相較于GDM和PE等，母體腸道菌群與早產(chǎn)之間的研究相對(duì)較少，因此，未來需要更多研究證實(shí)孕期腸道菌群變化是否是分娩激活路徑中的重要環(huán)節(jié)。
2.5 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholesta? sis of pregnancy，ICP）
ICP 是妊娠期常見的肝臟疾病，其發(fā)生機(jī)制至今尚未完全明確。腸道菌群參與多個(gè)膽汁酸代謝的過程，因此了解腸道菌群的潛在變化也成為了理解ICP發(fā)生發(fā)展的有效途徑之一。Li等通過比較ICP孕婦和健康孕婦的孕晚期腸道菌群組成發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦腸道中布氏桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、鏈球菌屬及腸桿菌科、明串珠菌科的豐度顯著高于健康孕婦，國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，在ICP孕婦中豐度顯著降低的菌群如糞桿菌屬、霍氏真桿菌屬會(huì)產(chǎn)生短鏈脂肪酸，而在ICP孕婦中豐度顯著增高的菌群如副桿菌屬和嗜膽菌屬則與膽汁酸代謝相關(guān)。而Zhan等進(jìn)一步研究了發(fā)生嚴(yán)重ICP的孕婦，發(fā)現(xiàn)其腸道菌群中大腸桿菌志賀菌屬、奧爾森菌屬和 Turicibacter 豐度明顯增加，且這些嚴(yán)重 ICP 的孕婦體內(nèi)不飽和脂肪酸的生物合成和丙酸代謝增強(qiáng)。綜合上述研究結(jié)果，腸道菌群失調(diào)與膽汁酸代謝、脂質(zhì)代謝等過程密切相關(guān)，在ICP的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，但想要由此闡明ICP的發(fā)生機(jī)制還有待更深入的研究。
2.6 產(chǎn)后抑郁
早在20世紀(jì)末，美國(guó)神經(jīng)學(xué)家邁克·格爾松教授就提出腸道菌群可經(jīng)迷走神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多種途徑影響大腦功能，這一概念被稱為“腦腸軸”。Aizawa 等通過研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者相對(duì)健康人群，其腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌含量明顯減低。而國(guó)內(nèi)1項(xiàng)研究分別對(duì)比了產(chǎn)后抑郁產(chǎn)婦與健康產(chǎn)婦在產(chǎn)后4周、8周和12周的糞便樣本，在產(chǎn)后4周（抑郁癥狀表現(xiàn)較重時(shí)），相比健康產(chǎn)婦，產(chǎn)后抑郁產(chǎn)婦糞便樣品中的α?變形菌、草酸桿菌豐度增高，其中α?變形菌的豐度直至產(chǎn)后12周仍持續(xù)高于健康對(duì)照組，而草酸桿菌的豐度則在產(chǎn)后8周、12周抑郁癥狀明顯緩解時(shí)與健康產(chǎn)婦沒有明顯差異，由此推測(cè)草酸桿菌可能在抑郁情緒的出現(xiàn)與消失中起一定作用。
3 益生菌防治妊娠相關(guān)疾病的研究進(jìn)展
鑒于腸道菌群紊亂與妊娠期相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展都有著緊密關(guān)聯(lián)，益生菌用于預(yù)防和治療這些疾病也逐漸成為未來趨勢(shì)，關(guān)于益生菌預(yù)防和治療妊娠相關(guān)疾病的有效性，國(guó)內(nèi)外也開展了大量研究。對(duì)于GDM，Taylor等通過對(duì)多項(xiàng)臨床對(duì)照研究的結(jié)果進(jìn)行分析，證實(shí)了補(bǔ)充益生菌有效改善了 GDM孕婦的胰島素抵抗，但對(duì)空腹血糖或低密度脂蛋白膽固醇水平?jīng)]有顯著影響，因此在常規(guī)使用之前，還需要對(duì)特定細(xì)菌及特定用量進(jìn)行進(jìn)一步的高質(zhì)量研究。Dolatkhah 等研究證實(shí)補(bǔ)充富含嗜酸乳桿菌 LA?5、雙歧桿菌 MBB?12、嗜熱鏈球菌?31 和保加利亞德氏纖毛乳桿菌LBY?27的益生菌制劑可改善GDM受試者的胰島素抵抗。Zheng等通過一項(xiàng)基于16S rRNA的動(dòng)物對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)了補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus GG，LGG）和動(dòng)物雙歧桿菌亞種可通過改善腸道菌群的生物多樣性來明顯改善大鼠的空腹血糖水平。LGG 還被證實(shí)對(duì)預(yù)防孕酮誘導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積和肝損傷有效，未來有望用作為ICP的預(yù)防措施或輔助療法。而挪威的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，孕早期攝入益生菌降低了早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，孕晚期則降低了PE風(fēng)險(xiǎn)，攝入益生菌有望成為一項(xiàng)改善孕產(chǎn)結(jié)局的公共衛(wèi)生策略。對(duì)于甲狀腺功能，已有研究表明益生菌在甲狀腺疾病治療中有一定效果，可作為輔助治療的手段，但對(duì)于是否可用于妊娠期甲狀腺功能減退還有待進(jìn)一步明確。同樣，益生菌用于產(chǎn)后抑郁防治的效果也得到了一定證實(shí)，Slykerman等就通過一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)妊娠期補(bǔ)充LGG HN001可以有效降低產(chǎn)后抑郁的發(fā)生率。
4 展望
腸道菌群參與人體的各類代謝、免疫調(diào)節(jié)及炎癥的發(fā)生等，在妊娠期各類相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中都起了重要作用，除上述幾種妊娠相關(guān)疾病以外，其他如胎膜早破、妊娠劇吐等疾病是否與母體腸道菌群存在關(guān)聯(lián)尚無定論，因此還需要更多研究來探索其中奧秘。益生菌用于妊娠相關(guān)疾病的防治存在巨大潛力，但目前研究對(duì)其有效性及安全性仍存在爭(zhēng)議，不同疾病對(duì)應(yīng)的特異性有效菌種、用量、干預(yù)時(shí)機(jī)等都沒有明確定論，因此要想實(shí)現(xiàn)益生菌在臨床的廣泛應(yīng)用還有很長(zhǎng)一段路要走。未來研究還需要更深入更清晰地探索腸道菌群影響孕婦健康的作用機(jī)制，并以此為基礎(chǔ)，展開對(duì)益生菌的更高質(zhì)量研究，為妊娠相關(guān)疾病的有效防治開拓一條新道路。
文獻(xiàn)來源
諸清逸,石中華.腸道菌群與妊娠相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）,2022,42(11):1632-1636返回搜狐，查看更多
