骨質疏松癥是中老年人群中預后較差的疾病之一，為正常骨轉換過程紊亂的結果。目前較多研究表明骨轉換與人體內微生物環(huán)境息息相關。人體內最多的微生物群存在于腸道中，在機體正常生理活動中扮演著重要角色，起著營養(yǎng)、代謝、免疫及屏障等重要作用。腸道微生物可通過一系列過程調節(jié)內分泌及免疫應答，從而影響機體內骨轉換的進行。每年有超過1.5億人患上骨質疏松癥，該病已經對超過半數(shù)的絕經后婦女的生活質量造成極大威脅，其中最大的危害就是骨質疏松性骨折。研究表明，人體骨量峰值有50%~80%是由基因決定的，隨著年齡增長，環(huán)境因素對骨質流失的影響起到更加重要的作用。

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腸道微生態(tài)體系是人體最大的生態(tài)系統(tǒng)，腸道中定植著超過1014數(shù)量級的細菌，腸道菌群基因組的基因數(shù)約為人類基因組基因總數(shù)的150倍。腸道菌群與人體相互依存，影響著包括腸道神經系統(tǒng)、腸道內分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、腸道通透性等功能，在對食物消化、維生素營養(yǎng)、抵御外來病原微生物入侵、刺激免疫等方面起著重要作用。腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡受到包括食物、藥物等一系列外界因素的影響，抗生素、病原體等會打破腸道菌群的平衡，進而引起一系列相關病癥，包括各種胃腸道疾病、炎癥性疾病、風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病、代謝綜合征、肥胖等代謝系統(tǒng)疾病等。

近年來研究表明，特定的腸道菌群可通過免疫系統(tǒng)影響宿主的健康狀態(tài)，具有調節(jié)免疫、提高防御功能、抑制腫瘤形成、促進正常的細胞代謝、促進骨質健康、抑制骨鈣流失、延緩衰老等作用，腸道菌群失衡引起的炎癥狀態(tài)、自身免疫改變可引起骨質流失，骨形成減少。Ohlsson等研究表明，腸道菌群還具有促進氨基酸、蛋白質、骨代謝的作用，有利于蛋白質的生物固氮能力、非蛋白的氮合成氨基酸能力、骨鈣的合成及延緩骨質流失，提示腸道菌群與骨質疏松的發(fā)生具有密切關系。本研究將綜述近年來腸道菌群與骨質疏松、骨代謝方面的研究，為骨質疏松的菌群治療、靶點研究奠定基礎。

1.?腸道菌群與免疫系統(tǒng)

腸道菌群是居住在機體腸道內的一群共生細菌的總稱，它自出生起就存在于機體體內，被認為是一個多細胞器官，并通過多種途徑影響著機體的免疫系統(tǒng)。前期研究表明，腸道菌群的結構、種類且易受到飲食、腸道感染、藥物的使用等各種外界因素的影響，隨著年齡的不斷增長，菌群結構也不斷發(fā)生變化，動態(tài)影響著宿主機體的免疫功能。Yatsunenko 等發(fā)現(xiàn)3 歲以上的兒童隨著脫離母乳喂養(yǎng)、與外界密切接觸等影響，機體免疫力迅速升高，腸道菌群的多樣性不斷與成年人趨于相似。隨著年齡的增長，尤其是進入老年期（>65歲）之后，機體免疫力逐漸下降，腸道菌群易受外界環(huán)境影響發(fā)生變化。Lahti等發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與宿主之間形成了一個穩(wěn)定的互利共生關系，宿主為腸道菌群提供適宜生存的環(huán)境及營養(yǎng)，腸道菌群影響著宿主腸道內分泌細胞、腸道神經系統(tǒng)、腸道通透性以及免疫系統(tǒng)等的功能，以利于機體的正常運作，保證宿主的健康，幫助宿主抵抗病原體的入侵。若當外界環(huán)境急劇變化，例如飲食的改變、藥物的刺激等，可改變菌群的種類與結構，導致病原體較易侵入機體，引起機體免疫力及抵抗力下降、代謝紊亂，菌群與宿主之間的平衡被打破，誘發(fā)胃腸道、糖尿病、代謝綜合征、濕疹、哮喘等免疫及代謝相關疾病的發(fā)生。Sjogren研究顯示腸道菌群的缺失（無菌小鼠）會引起脾臟中CD4+T細胞數(shù)量下降。CD4+T與機體免疫、炎癥等密切相關，根據(jù)其細胞表型可分為Th1（IFNγ）、Th2（IL-4）及Th17（IL-17）。其中Th17可分泌促破骨細胞形成的關鍵細胞因子TNF-α、RANKL等，參與骨質的吸收過程，同時Th17的生長發(fā)育受到腸道菌群的影響。

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2.?免疫系統(tǒng)與骨質疏松

骨質疏松是全球老年化的重要社會衛(wèi)生問題，一般情況下骨細胞并不活躍，但是一直處于不斷新陳代謝的狀態(tài)，其中兩種骨細胞發(fā)揮著重要作用，一種是合成骨基質的成骨細胞，另一種是吸收骨基質的破骨細胞，二者主要分布于骨膜、骨皮質、骨小梁當中。成骨細胞起源于多能間充質干細胞（MSCs），破骨細胞則由骨髓單核細胞分化而來，單核細胞是巨噬細胞、破骨細胞、樹突狀細胞的共同前提細胞。局部微環(huán)境的變化影響著單核細胞的分化方向，當在巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor,M-CSF）的作用之下，可增加破骨細胞的增殖與存活，并提高細胞核因子κB的受體表達水平，從而促進破骨細胞的形成。成骨細胞與破骨細胞之間的相互作用，在多細胞單位中，可因成骨細胞的形成而重新合成骨，也可因破骨細胞的吸收而發(fā)生骨鈣量及骨質的降低。

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關于免疫系統(tǒng)與骨質疏松癥的關系，Hwang發(fā)現(xiàn)由于類風濕性關節(jié)炎患者自身免疫的降低，可引起T淋巴細胞釋放炎癥因子，導致骨量的降低，誘發(fā)骨質疏松的發(fā)生。另外絕經后雌激素水平的降低，引發(fā)炎癥因子的釋放，刺激了大量破骨細胞的活性增強，從而影響了骨轉化過程，誘導骨質疏松的發(fā)生。Eriksson指出，當血清中炎癥相關因子如超敏C反應蛋白升高的時候，破骨細胞增多而成骨細胞減少，骨密度降低，骨吸收增高，因此促進了骨質疏松的形成。另外研究還發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6、TNF-α、RANKL、OPG、CCL2等炎癥因子受腸道菌群的影響，同時TNF-α是參與骨吸收的關鍵因子，可促進破骨細胞的形成，IL-1及TNF-α等表達水平的升高可導致絕經后女性發(fā)生骨質疏松的風險增加，通過抑制IL-1及TNF-α的表達可提高成骨標記物的表達水平，有助于延緩骨質疏松的發(fā)生。Chung在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，T細胞缺乏大鼠中采用抗T細胞抗體治療，可預防骨量的丟失，因此若能夠控制T細胞的形成及釋放，可有望降低破骨的吸收作用，從而抑制由于骨轉換失衡而引起的骨質疏松癥。

3.?腸道菌群與骨質疏松

近年來，關于腸道菌群與骨質疏松的研究已成為了骨科研究的熱點。McCabe研究指出腸道菌群可以通過釋放小分子物質如雌激素類似物、血清素等，免疫調節(jié)，影響鈣磷的吸收代謝3個方面對骨代謝進行影響。Sj?gren發(fā)現(xiàn)腸道菌群缺乏的小鼠在股骨遠端骨密度要比正常小鼠提高約40%，其機制可能與菌群缺乏小鼠破骨細胞較正常小鼠少，成骨細胞沒有太大差異，導致骨吸收減少、骨質丟失減少有關。此外，無菌小鼠骨骼中的溶骨性細胞因子如IL-6、TNF-α等表達水平明顯減少，因此無菌小鼠的破骨細胞減少亦可能是通過免疫系統(tǒng)調節(jié)實現(xiàn)的。同樣，Li 等通過骨髓間充質干細胞（BMSCs）體外培養(yǎng)實驗觀察到，無菌小鼠的破骨細胞相對較少，T細胞及破骨前提細胞形成也顯著減少，然而促進骨形成的速度并未降低。他們的研究還指出，無菌小鼠飼養(yǎng)在無菌條件下，腸道菌群常處于平衡狀態(tài)，炎癥因子的表達少于非無菌小鼠，然而血鈣及血磷水平與非無菌小鼠無顯著性差異。以上研究表明，無菌環(huán)境下小鼠的骨量增加是由于缺乏腸道菌群作為抗原，使腸道內炎癥因子表達下降，免疫調節(jié)因子IL-6、TNF-α等減少，骨骼中炎癥因子形成減少，破骨細胞作用減弱造成的，進一步證實了腸道菌群與炎癥因子、免疫系統(tǒng)、破骨細胞減少及骨密度具有密切相關性。

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盡管動物模型已證實了腸道菌群可增加炎癥反應及加快絕經后骨質吸收，導致骨質疏松的發(fā)生，但尚未有研究證實人類腸道菌群與骨質疏松的關系，這表明骨質疏松的發(fā)生是多因素共同作用的結果，但我們有理由相信。我們有理由相信，絕經后雌激素水平下降，引起腸道菌群的失調，免疫調節(jié)失常，促進炎癥因子釋放，骨質流失加快，是導致骨質疏松發(fā)生的最關鍵因素。

4.?骨質疏松癥的腸道菌群治療

近年來關于調節(jié)腸道菌群改善骨代謝的研究有很多，如傳統(tǒng)的益生菌與益生元、運動、飲食、中藥、糞便移植等，但從研究的深度及豐度來講，主要還是集中于益生菌與益生元的研究，因此我們主要針對益生菌及益生元對骨質疏松癥的防治進行綜述。

4.1. 益生菌對骨質疏松癥的防治

益生菌是一類定植于機體腸道、生殖系統(tǒng)內，對宿主有益的活性微生物，是能產生確切健康功效，改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用的活性有益微生物總稱。我國目前的食用微生物菌群包括：植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、副干酪乳桿菌、雙歧桿菌屬、發(fā)酵乳桿菌、德式乳桿菌保加利亞乳桿菌亞種、嗜熱鏈球菌、卷曲乳桿菌、約氏乳桿菌、格氏乳桿菌、瑞士乳桿菌、唾液乳桿菌、羅伊氏乳桿菌等。研究表明，益生菌具有促進營養(yǎng)成分在腸道內消化、調節(jié)腸道微生態(tài)、降低血清膽固醇、調節(jié)代謝、抗腫瘤等作用。隨著人們生活結構的不斷改變，越來越多的益生菌被開發(fā)利用，對維持機體的良好機能密不可分。除了食品之外，益生菌的應用范圍越來越廣，牙膏、啤酒等越來越多的產品均添加益生菌。骨質疏松的益生菌調節(jié)屬于新興的領域，研究益生菌如何改善骨代謝，預防和治療骨質疏松癥已成為骨代謝學的研究熱點，也取得了一定進展。

在家禽方面，Abdelqader等采用枯草芽孢桿菌喂養(yǎng)母雞，可提高產蛋性能及蛋殼硬度，明顯提高母雞骨骼密度及骨灰份含量；Mutus等用枯草芽孢桿菌及地衣形芽孢桿菌喂養(yǎng)母雞，可有效提高母雞的脛骨厚度；Sadeghi等還對腸炎沙門氏菌感染及未感染的雛雞喂食枯草芽孢桿菌并測定骨量，發(fā)現(xiàn)雛雞對枯草芽孢桿菌的調節(jié)較成年雞靈敏，但兩者均有效預防沙門氏菌感染導致的骨量減少，可見枯草芽孢桿菌的益生菌群可對家禽具有促進骨骼健康的作用。

Britton等采用羅伊氏乳桿菌喂養(yǎng)去勢雌激素缺乏小鼠模型，對比未進行益生菌干預的去勢小鼠，其皮質骨的骨量明顯增加，其機制可能與調節(jié)模型小鼠的腸道菌群，抑制破骨細胞對骨質的影響，降低炎癥因子的表達水平，促進骨鈣的吸收，成骨標志物表達明顯提高有關，因此認為益生菌可通過調節(jié)激素及免疫功能來改善骨質代謝。McCabe研究發(fā)現(xiàn)[41]，羅伊氏乳桿菌能夠有效抑制人單核細胞系TNF-α的產生，通過刺激免疫調節(jié)反應從而減輕人類腸道炎癥的作用，有助于改善骨代謝功能，對于雄性大鼠的骨密度、骨小梁、骨皮質等均有所改善，而對雌性小鼠其作用并不明顯，因此可認為羅伊氏乳桿菌調節(jié)骨質的作用可能與性別有關。由此表明，在雌激素缺乏的情況下，羅伊氏乳桿菌能夠通過免疫調節(jié)促進骨骼的健康，破骨細胞生成明顯減少，顯著減少骨鈣的丟失，促進成骨標記物的表達，具有防治骨質疏松癥的作用。

4.2. 益生元對骨質疏松癥的治療

益生元是一類不易消化的食品配料，主要包括非消化寡糖，如異麥芽低聚糖、菊粉、低聚果糖、大豆低聚糖、乳果糖、焦糊精等，能夠選擇性促進腸道內的一種或多種菌群的生長，被腸道菌群所利用，促進宿主的健康。益生元可通過刺激利用糖類細菌的活性，從而促進有機酸釋放，從而降低腸道的pH值，使腸道處于抗菌環(huán)境，抑制病原菌的生長與繁殖。天然存在的益生元主要為高纖維的食物，包括蔬菜、水果及谷類，目前益生元產品已經被應用于食品添加及日常保健產品當中。

近年來研究發(fā)現(xiàn)益生元具有促進礦物質吸收的作用，能夠增加骨的礦化作用，增強骨密度，并且可促進礦物質元素的吸收。García-Vieyra[44]采用益生元治療去勢小鼠，其骨鈣含量高于假手術組。Weaver指出，含低聚半乳糖的益生元產品可增加大鼠腸道雙歧桿菌的含量，進而提高大鼠骨量?？诜途郯肴樘?周的青少年女性可明顯提高腸道雙歧桿菌的比例及鈣的吸收，這與以小鼠為研究對象的實驗結果是一致的。另外Abrams等還發(fā)現(xiàn)，口服菊粉型果聚糖的青少年，骨鈣要明顯增高，由于處于骨骼快速生長狀態(tài)，其免疫相關作用還有待進一步探討。

盡管益生菌與益生元調節(jié)骨代謝的研究已表現(xiàn)出良好勢頭，但技術上仍未取得突破性進展，隨著焦磷酸測序分析、基因芯片分析、宏基因組測序分析等技術的發(fā)展，相信未來通過腸道菌群調節(jié)骨代謝，預防骨質疏松、減少骨折并發(fā)癥等骨科疑難問題將有望得到解決。

5.?結論與展望

越來越多的研究證實，腸道菌群可以調節(jié)機體的代謝、免疫、炎癥狀態(tài)。同時，可作為骨代謝一個重要調節(jié)因子，調節(jié)機體免疫系統(tǒng)，影響破骨細胞的生成，發(fā)揮對骨質的調控作用。圍繞腸道菌群炎癥因子及激素相關調節(jié)的研究表明，抗炎因子可以降低骨吸收的作用，從而防治骨質流失。不斷涌現(xiàn)的益生菌、益生元調節(jié)骨代謝研究發(fā)現(xiàn)，腸道有益菌群的增加可促進骨量的增加，改善骨質疏松癥狀，因此可作為治療骨質疏松的靶點進行深入探討，但是相關腸道菌群與骨質疏松癥治療的研究還處于起步階段，還需要大量研究以進一步明確其作用機制。

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