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維生素D與妊娠期高血壓疾病的相關性研究進展

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年11月25日 01:19

【摘要】妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDP)是孕婦在妊娠期所患的一種特有疾病，嚴重危害母嬰的健康，同時也是導致我國孕產婦和圍生兒死亡的最重要原因之一。維生素D、維生素D受體和HDP關系密切。流行病學資料表明，妊娠期高血壓、子癇前期患者妊娠晚期血清1,25(OH)2D3水平下降，胎盤維生素D受體低表達、與維生素D抵抗有關。本文總結了維生素D、維生素D受體、維生素D抵抗及其與HDP相關性的研究進展。

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDP)是孕婦在妊娠期所患的一種特有疾病，妊娠期間病情緩急不同，可呈現(xiàn)進展性變化并可迅速惡化。從妊娠20周后首次出現(xiàn)的尿蛋白檢測陰性的單純高血壓，進而在高血壓基礎上發(fā)生了器官系統(tǒng)的累及和損害，出現(xiàn)蛋白尿，或不伴有蛋白尿的心、肺、肝、腎等重要器官系統(tǒng)的損傷，血壓和(或)尿蛋白水平持續(xù)升高，發(fā)生母體器官功能受損或胎盤-胎兒并發(fā)癥是子癇前期病情向重度發(fā)展的表現(xiàn)，甚至發(fā)生子癇抽搐[1]。HDP包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇及慢性高血壓并發(fā)子癇前期和慢性高血壓合并妊娠。HDP嚴重危害母嬰的健康，同時也是導致我國孕產婦和圍生兒死亡的最重要原因之一。維生素D是一種脂溶性維生素，它不僅影響鈣磷代謝，還具有廣泛的生理作用，是維持人體健康、細胞生長和分化不可缺少的物質，血清維生素D還參與妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、早產等妊娠并發(fā)癥發(fā)生及發(fā)展。流行病學資料表明，許多孕婦維生素D水平不足，尤其是妊娠期高血壓，子癇前期患者妊娠晚期血清1,25(OH)2D3水平下降，胎盤維生素D受體低表達[2]。維生素D抵抗對機體也有許多方面的影響，正如維生素D依賴性佝僂病患者存在維生素D抵抗那樣，妊娠期高血壓，子癇前期患者也有可能存在維生素D抵抗[3]。本文將對維生素D、維生素D受體、維生素D抵抗及其與HDP相關性進行綜述。

一、維生素D和維生素D受體

維生素D作為一種脂溶性類固醇激素，有兩種形式：維生素D3(膽鈣化醇)和維生素D2(麥角鈣化醇)，二者具有非常相似的結構。維生素D3提供了人體循環(huán)中95%的維生素D水平[4]。膳食來源的維生素D占循環(huán)水平的20%，來自陽光的紫外線通過將7-脫氫膽固醇生物轉化成維生素D3前驅物，從而在皮膚中引發(fā)維生素D的生物合成。在皮膚中合成或攝取的維生素D(D2或D3)可以儲存在脂肪細胞中，然后從脂肪細胞中釋放出來。兩種形式的維生素D若具有生物活性必須在肝臟內經(jīng)過25-羥化酶(CYP2R1)轉化為骨化二醇[25(OH)D]，然后再與循環(huán)中的維生素D結合蛋白(vitamin D-binding protein,DBP)結合，在腎臟內經(jīng)過1-α羥化酶(CYP27B1)的再次羥基化成為骨化三醇[1,25(OH)2D][5]。1-α羥化酶主要在腎臟中表達，但也可以在包括胎盤在內的不同組織中發(fā)現(xiàn)[6]。1,25(OH)2D3是維生素D的生物活性形式，通過與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結合發(fā)揮作用。1,25(OH)2D和25(OH)D都被CYP24A1(24-羥化酶線粒體細胞色素p450酶)滅活。該羥化酶將兩種底物轉化為無活性終產物，包括1,24,25-三羥基維生素D和24,25-二羥基維生素D[7]，作為防止維生素D中毒的保護機制。由于CYP24A1轉錄由1,25(OH)2D[8]誘導，所以1,25(OH)2D在1,25(OH)2D水平上提供負反饋調節(jié)(見圖1)。

維生素D對大多數(shù)靶細胞的作用有限，其生物活性通常與游離維生素D濃度相關。維生素D的生物活性通過兩個途徑發(fā)生，一個是緩慢的基因組響應，一個是快速的非基因組響應[9]。兩者都涉及1,25(OH)2D與VDR的結合，VDR是類固醇激素的核受體超家族的成員[10]。在基因組響應途徑中，配體結合VDR然后結合配偶體受體(通常為類視黃醇X受體(retinoid X receptor，RXR))，并且異二聚體通過以高親和力結合維生素D靶基因啟動子區(qū)域中的維生素D應答元件(vitamin D responsive element，VDRE)來調節(jié)維生素D靶基因的轉錄，從而能夠調節(jié)體內鈣平衡、細胞分化和增值[6,10]。VDR含有兩個球狀結構域，DNA結合結構域(DNA-binding domain，DBD)和配體結合結構域(ligand-binding domain，LBD)[11]。DBD有兩個鋅指結構負責識別和綁定到VDRE。LBD以高親和力結合1,25(OH)2D，并參與二聚化和轉錄激活?；罨瘎┖鸵种埔蜃右灿绊慥DR分子作用[12](見圖2)。

圖1 維生素D的合成與分解

圖2 1,25(OH)2D與VDR的結合 (顯性負效維生素D反應元件結合蛋白(VDRE-BP); 細胞內維生素D結合蛋白(IDBP))

二、維生素D抵抗

維生素D抵抗是指機體對正常甚至大劑量維生素D或1,25(OH)2D的低反應或無反應現(xiàn)象[3]。有研究發(fā)現(xiàn)在沒有同源核受體異常表達發(fā)生類固醇激素抵抗的靈長類動物體中，異源核核糖核蛋白(hnRNP)水平升高,其作為激素反應元件結合蛋白并減弱靶基因反式激活[13]。hnRNP作為細胞內維生素D和雌激素作用的雌激素調控蛋白，被稱為“維生素D或雌激素反應元件結合蛋白”的蛋白質，表現(xiàn)為強有力的順行性、轉化調控因子，抑制類固醇受體與DNA反應元素的結合，并負責維生素D和雌激素抵抗。hnRNP是普遍表達的核DNA和(hn)RNA結合蛋白，具有廣泛的細胞功能[14]。hnRNP是含有20種蛋白質的家族，它們在細胞核中大量存在，并與蛋白質結合形成hnRNP顆粒。hnRNP家族成員和大量伴隨的同種型用于介導前體mRNA的加工和mRNA剪接，包裝，出口和穩(wěn)定。在脊椎動物中，hnRNPC屬于hnRNP的亞科，作為40S hnRNP顆粒的主要成分，編碼至少兩種不同種型(C1和C2)。hnRNP的組成型過度表達，與正常功能的VDR-類視黃醇X受體(vitamin D receptor-retinoid X receptor，RXR)二聚體競爭VDRE結合，引起的激素抵抗。過表達的hnRNP樣顯性負性作用激素反應元件結合蛋白(REBiPs)是導致對維生素D受體抵抗的形式。有研究證明了REBiP通過CYP24A1基因啟動子中天然存在的VDRE對1,25-二羥基維生素D(1,25(OH)2D)誘導轉錄發(fā)揮顯性負效應能力[15]。

三、維生素D與妊娠期高血壓疾病

1. 維生素D與妊娠

胎兒母體界面的人蛻膜細胞通過1α-羥化酶(CYP72B1)合成活性1,25(OH)2D[16]，1,25(OH)2D誘導蛻膜化，這是植入的關鍵。負責侵襲子宮壁胎兒植入的合胞體滋養(yǎng)層除了表達VDR，DBP，25-羥化酶和24-羥化酶以外，還能夠表達活性CYP27B1。已有研究證明這些蛋白質的代謝穩(wěn)態(tài)在子癇前期的胎盤組織中有顯著變化[17]。低鈣水平可能通過刺激甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)或腎素釋放而導致高血壓，導致血管平滑肌中細胞內鈣增加引起的血管收縮。鈣吸收與妊娠晚期的血清1,25(OH)2D濃度成正相關[18]。1,25(OH)2D的高濃度抑制血清PTH的合成和分泌，促進鈣的活性腸吸收。有研究培養(yǎng)的原代人類合胞體滋養(yǎng)層和蛻膜細胞產生1,25(OH)2D，并將活性形式分泌到培養(yǎng)基中[19]。增加1,25(OH)2D水平可降低CYP27B1在原代人類滋養(yǎng)細胞和合胞體滋養(yǎng)層中的轉錄，但CYP24A1的轉錄增加[8]。

2. 孕期維生素D水平與妊娠期高血壓疾病

在妊娠期間，血清維生素D從妊娠前期開始上升，妊娠前三個月與非妊娠婦女相比，其濃度翻倍，分娩后恢復正常水平[2,6,20]。懷孕期間觀察到的維生素D水平的這種生理性上升可能與生成增加而不是減少清除有關[6]。匹茲堡研究協(xié)會的研究人員觀察在孕早期，子癇前期的發(fā)生風險與25(OH)D水平之間是反相關關系：25(OH)D水平每降低50 nmol/L，子癇前期的風險增加一倍以上[21]。衛(wèi)生組織證明了與血壓正常的孕婦相比，子癇前期孕婦1,25(OH)2D3水平顯著降低?？v向研究表明，血壓正常的孕婦和孕晚期發(fā)生子癇前期的孕婦觀察到循環(huán)1,25(OH)2D3水平?jīng)]有明顯差異，然而，那些早期出現(xiàn)子癇前期的孕婦存在維生素D的不足或缺乏[22]。子癇前期患者維生素D水平降低的原因尚不清楚，子癇前期婦女維生素D缺乏，這可部分地通過顯著降低的胎盤CYP27B1表達來解釋，因此相對于正常胎盤在子癇前期胎盤中維生素D的合成降低[22]。此外VDR的拮抗劑可阻斷在CYP24A1水平上的1,25(OH)2D誘導的增加[23]，1,25(OH)2D減少，影響鈣的吸收，低鈣水平可能通過刺激甲狀旁腺激素(PTH)或腎素釋放而導致妊娠期高血壓疾病，導致血管平滑肌中細胞內鈣增加引起的血管收縮。維生素D抵抗時，hnRNP過度表達，REBiP通過CYP24A1基因啟動子中天然存在的VDRE對1,25(OH)2D誘導轉錄發(fā)揮顯性負效應。導致了與1,25(OH)2D不足相同的效果，進而引起低鈣，血管痙攣，血壓升高。所以維生素D抵抗可能是妊娠期高血壓，子癇前期發(fā)生的原因之一。

妊娠期高血壓疾病時由于子宮螺旋小動脈重鑄不足導致胎盤灌流下降，加之伴有血管內皮損害及胎盤血管急性動脈粥樣硬化，使胎盤功能下降，出現(xiàn)胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)。研究證明胎盤維生素D含量以及胎盤VDR表達在人類FGR中降低，并且引起滋養(yǎng)層功能障礙[24]。因此，胎盤VDR表達降低可能會降低或限制母體/胎盤中維生素D在胎盤生長調節(jié)中的有益作用[25]。體外研究已經(jīng)證明，胎盤維生素D及其受體VDR在維持正常細胞功能如增殖，遷移，分化和細胞凋亡中起關鍵作用。滋養(yǎng)細胞侵襲減少，子宮小動脈重塑不足，細胞滋養(yǎng)層增殖減少，細胞增殖細胞凋亡增加和融合[6]與胎盤功能不全相關，胎盤功能不全是FGR的關鍵特征。維生素D及維生素D受體促使了妊娠期高血壓并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

總之，維生素D具有廣泛的生理作用，對機體的影響也是多方面的。維生素D、維生素D受體、維生素D抵抗和HDP關系密切。深入研究維生素D對妊娠期高血壓疾病的影響，探討抵抗的分子機制，進一步闡明維生素D抵抗與妊娠期高血壓疾病的相關性，對妊娠期高血壓疾病認識和治療開辟新途徑。

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