一， Ⅱ型糖尿病（T2DM）

    糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，其主要特征是體內(nèi)胰島素的分泌不足或者細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)降低，導(dǎo)致血糖水平異常升高。根據(jù)糖尿病的病理學(xué)，糖尿病可以分為Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。其中Ⅱ型糖尿病通常涉及包括遺傳、環(huán)境和生活方式等多種因素的相互作用，導(dǎo)致了疾病的發(fā)展。其主要病理特征有：

1)胰島功能減退：隨著疾病的進(jìn)展，胰島素的分泌能力可能逐漸下降。這可能是由于胰島素產(chǎn)生的β細(xì)胞受損或死亡，導(dǎo)致胰島素分泌不足。

2)胰島素抵抗：二型糖尿病患者的細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)下降，這被稱為胰島素抵抗。正常情況下，胰島素會(huì)促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的攝取，但在胰島素抵抗的情況下，細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)減弱，導(dǎo)致葡萄糖無法有效進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

3)肝糖原過度生成：在胰島素抵抗的情況下，肝臟會(huì)增加糖原合成，導(dǎo)致過度生成糖原并釋放葡萄糖入血液，進(jìn)一步提高血糖水平。

4)胰島素抑制劑的分泌增加：某些患者可能會(huì)分泌較高水平的胰島素抑制劑，這些激素會(huì)減少胰島素的效果，導(dǎo)致血糖升高。

5) 脂肪組織的激素分泌異常：脂肪組織（脂肪細(xì)胞）也參與了胰島素抵抗的發(fā)展，因?yàn)樗鼈兡軌蚍置谝恍┯绊懸葝u素敏感性的激素，如瘦素和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。

圖-1 胰島素抵抗

二，胰島素抵抗

   正常情況下胰島素會(huì)促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的攝取。但在外部有干擾因素情況下，細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)減弱，導(dǎo)致葡萄糖無法有效進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這被稱為胰島素抵抗。機(jī)制上主要表現(xiàn)為細(xì)胞對胰島素信號(hào)的處理和響應(yīng)上的異常(圖-1)。

1)胰島素受體下調(diào)(干擾胰島素受容體表達(dá)): 細(xì)胞表面上的胰島素受體數(shù)量減少，降低了細(xì)胞對胰島素的感知能力。

2)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路異常(干擾激活GLUT4): 胰島素受體與其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的相互作用減弱或受阻，導(dǎo)致胰島素信號(hào)無法有效地傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，干擾GLUT4的激活。這可能涉及到多種信號(hào)通路，如IRS-1/2、PI3K/Akt、MAPK等。

3)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少(影響GLUT4移動(dòng)): 胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路異常會(huì)導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）的減少或不足，從而降低了細(xì)胞對葡萄糖的攝取能力。

4)葡萄糖酵解減弱(干擾細(xì)胞攝取葡萄糖): 胰島素抵抗可能導(dǎo)致葡萄糖酵解途徑中關(guān)鍵酶的活性下降，如磷酸化糖酶激酶（hexokinase）和磷酸烯醇式吡嘧酮羧酸激酶（phosphofructokinase），從而影響細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的代謝和利用。

5)脂肪酸合成增加: 胰島素抵抗可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中脂肪酸合成途徑的激活，促進(jìn)脂肪酸合成和脂肪的堆積，同時(shí)抑制脂肪酸氧化，導(dǎo)致血脂異常。

這些異常的積累最終導(dǎo)致了細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)性降低，從而增加了血糖水平和胰島素水平的波動(dòng)，最終導(dǎo)致了Ⅱ型糖尿病形成的發(fā)展。

三，胰島素抵抗形成的原因

   導(dǎo)致胰島素抵抗的有高血糖，氧化壓力，糖化壓力，慢性炎癥等多種原因(圖-2)。

3.1 高血糖

   高血糖是指血液中的葡萄糖濃度超過正常范圍的狀態(tài)。葡萄糖是一種重要的能量來源，人體通過食物攝取葡萄糖，并借助胰島素將其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)用于能量代謝。然而，當(dāng)胰島素功能受損或細(xì)胞對胰島素的敏感性降低時(shí)，葡萄糖無法充分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致其在血液中積累，從而形成高血糖。而長期的高血糖則對胰島素抵抗的形成產(chǎn)生影響。

1)炎癥反應(yīng)：慢性高血糖狀態(tài)下，機(jī)體可能會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，特別是脂肪組織中的炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α）增加，這些炎癥因子可以干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)性降低，即胰島素抵抗。

2)脂肪堆積：高血糖狀態(tài)下，體內(nèi)的脂肪組織可能增加，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞釋放大量的脂肪酸和炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)展。

3)線粒體功能受損：高血糖環(huán)境可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體功能受損，產(chǎn)生過量的氧化應(yīng)激，從而影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致胰島素抵抗。

4)糖化終產(chǎn)物的生成：高血糖環(huán)境下，糖化終產(chǎn)物的生成增加，這些糖化終產(chǎn)物會(huì)與蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，形成AGEs（糖基化終末產(chǎn)物），從而損傷細(xì)胞膜和受體的功能，影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。

圖-2 胰島素抵抗形成原因

3.2 糖化壓力

   糖化壓力是指由高血糖引起的糖化終產(chǎn)物（AGEs）的生成，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞和組織功能受損的壓力。糖化終產(chǎn)物的生成會(huì)影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而促進(jìn)胰島素抵抗的形成。

1)損傷胰島素受體: 糖化終產(chǎn)物可以與細(xì)胞膜上的胰島素受體發(fā)生非酶依賴性的共價(jià)鍵結(jié)合，導(dǎo)致胰島素受體的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，從而降低了細(xì)胞對胰島素的敏感性，即胰島素抵抗。

2)干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑: 糖化終產(chǎn)物還可以干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的下游分子，如IRS-1（胰島素受體底物-1），抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，從而阻礙了胰島素信號(hào)的傳遞和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的正常功能。

3)誘發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng): 糖化終產(chǎn)物的生成可以誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)生大量的活性氧化物質(zhì)和炎癥因子，如超氧陰離子、過氧化氫、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6），進(jìn)而干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。

4)增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性: 糖化終產(chǎn)物可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致血管功能異常，進(jìn)而影響胰島素的輸送和作用。

   糖化壓力通過影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑、誘發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)以及增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性等機(jī)制，促進(jìn)了胰島素抵抗的形成和發(fā)展。因此，降低血糖水平和糖化壓力對于預(yù)防和治療胰島素抵抗及其相關(guān)的疾病具有重要意義。

3.3 氧化壓力

   人體氧化壓力是指細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡被打破，導(dǎo)致產(chǎn)生大量的活性氧化物質(zhì)，如超氧陰離子、過氧化氫和羥自由基等。這些活性氧化物質(zhì)可以直接干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。

1)損傷胰島素信號(hào)通路: 活性氧化物質(zhì)可以直接損傷細(xì)胞內(nèi)的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)分子，如IRS-1（胰島素受體底物-1），從而阻礙胰島素信號(hào)的正常傳遞。

2)調(diào)節(jié)脂肪代謝: 氧化壓力可能影響脂肪組織中的脂肪酸合成和分解過程，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而誘發(fā)胰島素抵抗。

3)引發(fā)炎癥反應(yīng): 氧化壓力可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，釋放炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6），這些因子可以干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗。

4)影響胰島素敏感器官的功能: 氧化壓力還可以影響胰島素敏感器官（如肌肉、脂肪和肝臟）的功能，抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。

   氧化壓力通過多種途徑影響胰島素信號(hào)通路和代謝功能，從而促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生和進(jìn)展。因此，減輕氧化壓力對于預(yù)防和治療胰島素抵抗相關(guān)的疾病具有重要意義。

3.4 慢性炎癥

    慢性炎癥是指炎癥反應(yīng)在機(jī)體內(nèi)以較低的水平持續(xù)存在，并且持續(xù)時(shí)間較長的一種炎癥狀態(tài)。慢性炎癥不同于急性炎癥，它不是短暫的，而是持續(xù)存在數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年。這種持續(xù)存在的低級(jí)炎癥狀態(tài)會(huì)影響生物體組織的功能和結(jié)構(gòu)，成為多種疾病的原因。慢性炎癥通過多種途徑影響胰島素信號(hào)通路和代謝功能，促進(jìn)胰島素抵抗的形成。

1)炎性因子的釋放：慢性炎癥狀態(tài)下機(jī)體釋放大量的炎性因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C-反應(yīng)蛋白等。這些炎性因子可以干擾胰島素信號(hào)通路，特別是抑制IRS-1（胰島素受體底物-1）的磷酸化，阻礙胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗。

2)NF-κB通路活化：NF-κB（核因子-κB）是一個(gè)關(guān)鍵的炎癥信號(hào)通路，慢性炎癥狀態(tài)下，NF-κB通路常常被激活。NF-κB的活化可以抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵分子，如IRS-1和PI3K（磷酸肌醇-3-激酶），導(dǎo)致胰島素抵抗。

3)脂質(zhì)代謝異常：慢性炎癥狀態(tài)下，脂質(zhì)代謝可能受到影響，導(dǎo)致脂質(zhì)堆積和異常脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如脂肪酸、甘油三酯等）的釋放增加。這些異常的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物可以干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗。

4) NO和ROS的增加：慢性炎癥狀態(tài)下，氮氧化物（NO）和活性氧化物質(zhì)（ROS）的產(chǎn)生增加。這些分子可以直接或間接地干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，加重胰島素抵抗。

5)胰島素分泌減少：慢性炎癥狀態(tài)下，胰島素的分泌可能受到影響，造成胰島素分泌減少。雖然這不是直接的胰島素抵抗機(jī)制，但是胰島素分泌不足會(huì)導(dǎo)致血糖升高，從而促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生。

四，胰島素抵抗的影響

胰島素抵抗不僅能導(dǎo)致細(xì)胞攝入葡萄糖減少，還能對細(xì)胞、相關(guān)組織和器官造成多方面的不良后果(圖-2)。

4.1 影響細(xì)胞

   胰島素抵抗在細(xì)胞層面使細(xì)胞內(nèi)能量供應(yīng)不足，導(dǎo)致代謝途徑紊亂，影響細(xì)胞正常功能。胰島素抵抗還能引起細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的炎癥反應(yīng)，損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。

4.2 影響相關(guān)組織和器官

  胰島素抵抗增加了胰島素的分泌需求，導(dǎo)致胰腺負(fù)擔(dān)加重，可能增加胰島素耗竭的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素抵抗導(dǎo)致的高血糖可以引起血管損傷，增加動(dòng)脈硬化和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素抵抗可能導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生過量的葡萄糖，增加血糖水平，同時(shí)也增加脂肪在肝臟中的堆積，引發(fā)脂肪肝。

4.3全身性負(fù)面效應(yīng)

   持續(xù)的胰島素抵抗可能最終導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病的發(fā)展。胰島素抵抗與肥胖緊密相關(guān)，形成惡性循環(huán)，增加患肥胖相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 基于胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病的防治

   目前Ⅱ型糖尿?。═2DM）的治療模式，主流的還是降糖和補(bǔ)充胰島素的藥物治療。綜上所述，胰島素抵抗不僅是Ⅱ型糖尿?。═2DM）的重要致病因素，還是影響全身性健康的負(fù)面因素。而導(dǎo)致胰島素抵抗的高血糖，氧化壓力，糖化壓力，慢性炎癥等原因均與個(gè)人生活方式相關(guān)，所以型糖尿病（T2DM）被稱為生活習(xí)慣病是理所當(dāng)然的。因此，基于胰島素抵抗形成的機(jī)制，通過減少碳水化合物攝入來降低高血糖和糖化壓力；通過合理飲食減緩氧化壓力；以及積極治療牙周炎，胃炎等炎癥改善慢性炎癥體質(zhì)等方式來降低胰島素抵抗，或許是比藥物治療更有效的方式。

    楊金宇 初稿(健康界) 2024.2.23

參考資料

[1] 基盤病態(tài)としての慢性炎癥 ? 真鍋 一郎  中山 俊憲 醫(yī)歯薬出版 (2023/5/23)

[2] 萬病のもと、慢性炎癥を防ぐ！大石 由美子（日本醫(yī)科大學(xué)大學(xué)院醫(yī)學(xué)研究科代謝?栄養(yǎng)學(xué)分野）

[3]【慢性炎癥概說】 三，氧化引發(fā)慢性炎癥的機(jī)制  楊金宇 健康界 23.12.15

[4]【慢性炎癥概說】 四，糖化引發(fā)慢性炎癥的機(jī)制  楊金宇 健康界 23.12.21

[5] ChatGPT資料

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