上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院麻醉科

摘要

重要性 帕金森病(PD)的常見表現(xiàn)之一是焦慮，至今仍未得到治療。焦慮與帕金森病的加速進展密切相關(guān)。針灸治療焦慮癥的療效已有報道。然而到目前為止，還沒有關(guān)于針灸對帕金森氏癥患者焦慮療效的數(shù)據(jù)。

目的 觀察針刺與假針刺治療帕金森病患者焦慮的療效。

設(shè)計、設(shè)置和參與者 這是2021年6月20日至2022年2月26日期間隨機、雙盲、臨床試驗納入的患者。最后一次跟進是在2022年4月15日。將帕金森病伴焦慮癥患者按1：1隨機分為針刺組和假針刺組，治療8周。針灸操作員、結(jié)果測量評估員和統(tǒng)計分析人員不清楚患者分組。在研究過程中，患者不知道自己的分組。這項研究是在中國一家醫(yī)院的帕金森診所進行的。

干預(yù)：真針刺或假針刺8周。

主要結(jié)果和指標 主要結(jié)果為漢密爾頓焦慮量表(HAM-A)評分。次要結(jié)果是統(tǒng)一的帕金森評定量表(UPDRS)、39項帕金森病問卷(PDQ-39)以及血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)醇(CORT)水平的評分。

結(jié)果 符合入選條件的患者70例，其中女性34例(48.5%)，男性36例(51.4%)。64例患者(91%)完成了干預(yù)和8周的隨訪，其中女性30例(46.9%)，男性34例(53.1%)，平均年齡(標準差)61.84(8.47)歲。治療結(jié)束時，針刺組與假針刺組的HAM-A評分差異為0.22(95%CI，-0.63~1.07；P=0.62)。隨訪結(jié)束時，真正針刺組HAM-A評分較假針刺組降低7.03分(95%CI，6.18~7.88；P<.001)。在研究期間發(fā)生了四種輕微的不良反應(yīng)。

結(jié)論與相關(guān)性本研究發(fā)現(xiàn)針灸是治療帕金森病患者焦慮的有效方法。這些發(fā)現(xiàn)表明，針灸可以提高帕金森病和焦慮癥患者的幸福感。

注冊登記 中國臨床試驗：ChiCTR2100047253

關(guān)鍵問題 針灸治療帕金森病和焦慮癥患者的療效如何？

發(fā)現(xiàn) 這項隨機臨床試驗的結(jié)果包括64名帕金森病和焦慮癥患者，他們接受了8周的針灸治療，并進行了8周的隨訪，有臨床監(jiān)測的針灸和假針灸在治療結(jié)束時都顯著改善了焦慮。然而在治療后2個月，針刺顯著改善焦慮，而假針刺沒有。

意義 這項研究的結(jié)果表明，針灸結(jié)合臨床監(jiān)測可能會減輕帕金森病患者的焦慮。

前言

帕金森病(PD)的非運動癥狀之一是焦慮，這種癥狀通常沒有得到治療，在帕金森病患者中通常很明顯。帕金森病患者的焦慮表現(xiàn)為注意力不集中、持續(xù)感到焦慮、肌肉緊張和顫抖加劇。盡管經(jīng)常被忽視，大約31%的帕金森病患者表現(xiàn)出焦慮的癥狀。帕金森病的治療、病因或癥狀使焦慮成為自然結(jié)果(附錄2中的圖1)。與這些沒有焦慮的患者相比，患有帕金森病和焦慮的患者表現(xiàn)出更大的殘疾和更差的幸福感。此外，據(jù)報道步態(tài)障礙和步態(tài)凍結(jié)與焦慮癥狀有關(guān)。因此焦慮應(yīng)被視為與運動障礙相關(guān)的帕金森病的實質(zhì)性癥狀。然而專門開發(fā)的治療帕金森病焦慮的方法數(shù)量有限。多巴胺激動劑和抗焦慮藥物等藥物可能會帶來情緒益處，它們的臨床效果似乎很小。認知行為療法(CBT)治療帕金森氏癥焦慮是有希望的。其高昂的價格導(dǎo)致患者依從性降低。有證據(jù)表明針灸可以與CBT相媲美。考慮到現(xiàn)有治療帕金森氏癥焦慮的方法的缺點，西方社會越來越希望探索可行性高、副作用少的有效替代方法。

針灸已被推薦作為B級證據(jù)的帕金森病神經(jīng)精神癥狀的補充和替代治療。對42項臨床研究的系統(tǒng)評價表明，針刺配合抗帕金森藥物治療帕金森病療效優(yōu)于單用抗帕金森藥物治療，且不良反應(yīng)較少。針對緩解焦慮的針刺具有臨床療效，依從性好。但尚無資料證實針刺治療帕金森病焦慮的有效性。因此我們進行了這項雙盲臨床試驗，以觀察針刺對帕金森病患者焦慮的影響。我們的假設(shè)是針灸可能證明對緩解帕金森病患者的焦慮障礙是有益的。

方法

研究設(shè)計

本研究為隨機雙盲臨床試驗。研究對象為帕金森病合并焦慮癥患者，他們以1：1的比例隨機分為干預(yù)組和對照組。兩組均接受臨床監(jiān)護(CM)。干預(yù)組患者接受真正的針灸(RA)，而對照組患者接受假針灸(SA)。該方案由廣州中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會批準，并由獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會監(jiān)督(附錄1)。在本次調(diào)查開始之前，根據(jù)《赫爾辛基宣言》的指導(dǎo)方針，所有參與者都給予了書面知情同意。所有納入研究中心的醫(yī)學(xué)倫理委員會都同意進行當(dāng)前的臨床試驗。本研究遵循《針灸臨床試驗綜合報告標準》(COSORT)報告指南和《針灸臨床試驗干預(yù)報告標準》(STRICTA)指南進行設(shè)計和報告。它是在納入第一個參與者之前注冊的(ChiCTR2100047253)，其方案已經(jīng)公開可用。

研究對象

來自廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院帕金森診所，符合以下標準后進入研究：(1)特發(fā)性PD患者；(2)根據(jù)Hoehn和Yahr量表診斷為1~4分的PD患者；(3)根據(jù)漢密爾頓焦慮量表(HAM-A)14~29分評估患者的焦慮；(4)能夠簽署知情同意書的患者；(5)35~80歲的患者。

排除標準是：(1)蒙特利爾認知評估診斷出嚴重認知障礙，得分低于23分；(2)對大劑量左旋多巴治療無反應(yīng)。(3)藥物或酒精濫用；(4)治療前30天內(nèi)接受針灸治療；(5)治療前30天內(nèi)服用抗焦慮藥物；(6)嚴重神經(jīng)、腎、心血管、肝臟功能缺陷；(7)針灸不耐受。退出標準如下：(1)如果患者的焦慮癥狀惡化，建議患者經(jīng)心理學(xué)家評估后服用抗焦慮藥物；(2)由于患者在治療過程中病情加重，建議患者在神經(jīng)科醫(yī)生評估后更換左旋多巴等效劑量的抗帕金森藥物。(3)藥物或酒精濫用；(4)治療前30天內(nèi)接受針灸治療；(5)治療前30天內(nèi)服用抗焦慮藥物；(6)嚴重神經(jīng)、腎、心血管、肝臟虛弱；(7)針灸不耐受。退出標準如下：(1)如果患者的焦慮癥狀惡化，建議患者經(jīng)心理學(xué)家評估后服用抗焦慮藥物；(2)由于患者在治療過程中病情加重，建議患者在神經(jīng)科醫(yī)生評估后更換左旋多巴等效劑量的抗帕金森藥物。

隨機和盲法

參與者被隨機分配到RA組和SA組，比例為1：1。隨機化是由一位沒有參與研究的數(shù)學(xué)家使用SPSS Statistics Version 26.0(IBM)創(chuàng)建的。 

采用特殊針灸工具進行雙盲針刺干預(yù)。在本研究中，一些穴位在15°的位置被穿透。到目前為止，還沒有假針能夠以這個角度穿透皮膚。因此，我們自主建立了一種假針裝置，可以在固定的基礎(chǔ)上從不同的角度穿透穴位。該技術(shù)已獲得中國國家知識產(chǎn)權(quán)局專利(授權(quán)號：202121352221.7)。假針灸裝置如補充材料2中的eFigure 3、eFigure 4和eFigure 5所示。偽針的遮蓋作用見補充材料2中的e附錄、表4和表5。兩組患者使用的工具形狀相同。此外，兩組的針刺時間和穴位相同。兩組患者在整個治療過程中都戴上了眼罩，以確保實施失明。為了達到雙盲效果，在手術(shù)助手將針灸輔助器固定在穴位皮膚上后，針灸操作員迅速敲擊管子頂部，使針向下。因此，針灸操作人員被盲目分組，通過導(dǎo)管進入針灸進行干預(yù)。所有患者的狀態(tài)評估都是由一名心理學(xué)家進行的，不知道研究設(shè)計，也不知道患者的分類。

干預(yù)

RA組和SA組的所有患者均接受臨床監(jiān)測，并維持其抗帕金森藥物的原始劑量。如果需要更換藥物，觀察者記錄并計算左旋多巴的等量劑量(附錄1表5)是否也發(fā)生了變化。

臨床監(jiān)測

CM是用描述患者應(yīng)對緊張能力的常見傳單進行的。這些問題來自法國和荷蘭的精神病學(xué)協(xié)會維護的門戶網(wǎng)站。

RA組和SA組

真、假針刺組根據(jù)中醫(yī)理論和前人關(guān)于帕金森病與焦慮的文獻資料，采用固定處方，針刺30min/d，3次/周，療程8周。針刺雙側(cè)GV 24（神庭）、GV 29（印堂）、雙側(cè)HT7（神門）、雙側(cè)SP6（三陰交）、四神針，包括GV 21、GV 19、GV 20旁1.5寸4個穴位(見附錄2)。穴位的名稱和位置參照2006年制定的國家標準《中國》(GB/T 12346-2006)進行標注。對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，針灸使用一次性、無菌、不銹鋼針(蘇州醫(yī)療器械廠天協(xié)，蘇州，中國；0.25×25 mm，0.25×40 mm)。針灸操作流程和穴位見附錄2表3)。對于SA，使用特殊的一次性消毒的假不銹鋼針進行針灸。SA組的參與者使用與RA組相同的方法，在相同的穴位進行非插入操作。兩組置針后均以180~200rpm的頻率扭轉(zhuǎn)1min。開始針刺后，兩組均將針(在皮膚內(nèi))保持30分鐘。

評估

參與者的人口統(tǒng)計和疾病相關(guān)信息被記錄在基線上。由于患者服用不同類型的抗帕金森藥物，這些藥物的劑量被轉(zhuǎn)換為其左旋多巴等量的日劑量。補編2的表2顯示了左旋多巴的等量劑量換算。補編2表1全面概述了所評價的主要和次要成果。

主要結(jié)果

主要結(jié)果是漢密爾頓焦慮量表(HAM-A評分)，用于評估焦慮程度。它由14個癥狀定義要素組成，總可能得分為56分。

次要結(jié)果

帕金森病統(tǒng)一評定量表(UPDRS)和39項帕金森病問卷(PDQ-39)，以及血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)醇(Cortiol)水平是次要結(jié)果。用雙抗體夾心法測定血清皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素水平。血清制備和酶聯(lián)免疫吸附試驗的操作方法在補充資料1中提供。

評估時間點

在基線、治療后和治療8周后評估HAM-A、UPDRS和PDQ-39評分。治療前后分別測定血清ACTH、CORT水平。

由于藥物引起的癥狀波動和開關(guān)現(xiàn)象，量表評估的結(jié)果可能會因服藥時間的不同而不同。因此，在服藥后大約4小時進行量表評估和采血。

樣本量

樣本量由先導(dǎo)研究中HAM-A評分的變化決定。接受針灸聯(lián)合抗帕金森藥物治療的患者HAM-A平均得分為15.3(2.55)分，而接受假針刺聯(lián)合抗帕金森藥物治療的患者HAM-A平均得分為13.2(3.18)分。統(tǒng)計效能設(shè)置為80%或更高，以識別5%的雙側(cè)顯著性水平。樣本量為62例患者(每組31例)。考慮到10%的退出率，納入樣本量為70個(每組35個)。

統(tǒng)計分析

使用SAS版本9.4(SAS Institute)對2021年6月至2022年4月的研究數(shù)據(jù)進行分析。計量資料的檢驗采用Kolmogorov-Smirnov正態(tài)分析。如果結(jié)果顯示正常，則將其表示為平均值(SD)。兩個隊列之間的評價采用t檢驗。如果結(jié)果與中位數(shù)(IQR)不符，則采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗。組間比較采用χ-2檢驗。如果理論頻率太小，則采用Fisher精確概率法，其中P<0.05被認為具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用線性混合模型回歸分析HAM-A、UPDRS、PDQ-39的主要結(jié)局和次要結(jié)局，并考慮時間和組的交互作用。似然比分析建議，隨機截止的模擬具有最好的擬合度。效應(yīng)大小用Cohen d來描述。

結(jié)果

研究對象

2021年6月20日至2022年2月26日共納入105例帕金森病合并焦慮癥患者，納入符合條件的患者70例，其中女性34例，男性36例；64例患者(91%)完成干預(yù)及8周隨訪，其中女性30例(46.9%)，男性34例(53.1%)，平均年齡61.84(8.47)歲(表1和圖1)。

6名參與者(8.5%)放棄了這項研究。在治療期間，中國出現(xiàn)了某種抗帕金森病藥物的短缺。因此，一些患者不得不在治療過程中更換藥物，導(dǎo)致退出研究。中途退出患者的數(shù)量和原因顯示在圖1中的CONSORT圖表中。表1顯示了納入?yún)⑴c者的基線人口學(xué)和臨床特征。

主要結(jié)果

表2顯示了組內(nèi)主要結(jié)果的比較。表3顯示兩組治療后主要結(jié)局的變化。RA組的HAM-A評分較基線平均降低4.38分([95%CI，-5.12至-3.63]；P<.001)。與SA組相比，RA組患者治療結(jié)束時HAM-A無明顯下降(0.22[95%CI，?0.63~1.07]；P=0.62)。隨訪后，RA組患者的HAM-A評分較SA組顯著降低7.03分(95%CI，6.18至7.88；P<.001)。HAM-A分數(shù)在兩組之間的變化如圖2所示。

次要結(jié)果

用UPDRSI和PDQ-39情緒幸福感(EW)評分作為次要結(jié)果，以反映參與者的心理狀態(tài)。治療結(jié)束時，兩組間UPDRSI和PDQ-39-EW的增強差異無統(tǒng)計學(xué)意義(UPDRSI：0.03[95%CI，?0.06至0.67]；P=.92；PDQ-39-EW：?0.25[95%CI，-1.22至0.72]；P=.62)(表3和圖2)。

隨訪后，RA組UPDRS I評分和PDQ-39-EW評分下降顯著大于SA組(UPDRS I：3.40[95%CI，2.36至4.45]；P<.001；PDQ-39-EW：2.13[95%CI，1.15至3.10]；P<.001)。

采用UPDRSI和PDQ-39評分對患者的總體狀況和生活質(zhì)量進行評估。治療結(jié)束時，兩組間UPDRS和PDQ-39的降低差異無統(tǒng)計學(xué)意義(UPDRS：-0.50[95%CI，-1.55至0.55]；P=.35；PDQ-39：5.44[95%CI，-1.46至12.33]；P=.13)。在隨訪時，RA組的UPDRSI 3.40分(95%CI，2.36至4.45；P<.001)的評分較SA組顯著降低。與SA組相比，RA組參與者的PDQ-39-EW得分顯著降低，為9.59分(95%CI，2.70至16.49；P=0.02)(表3和圖2)。針刺期后，RA組和SA組之間ACTH的變化有統(tǒng)計學(xué)意義(2.16[95%CI，0.90~3.45]；P<.001)。

不良事件

在研究期間發(fā)生了四種輕微的不良反應(yīng)。然而沒有發(fā)生嚴重的不良事件。不良反應(yīng)記錄見補編1中的eFigure 6。

討論

據(jù)我們所知，這是第一次針對帕金森病患者焦慮的針灸治療方案有效性的隨機臨床試驗。針刺后RA組和SA組的改善程度無明顯差異。然而我們發(fā)現(xiàn)，治療2個月后，RA組參與者的焦慮和心理狀態(tài)的改善情況好于SA組。除統(tǒng)計學(xué)差異外，最小臨床顯著差異(MCID)是解釋臨床結(jié)果的主要標準。

關(guān)于Ham-A的MCID尚無共識。我們使用基于錨點的方法計算Ham-A的MCID(補充1)。結(jié)果顯示，HAM-A的MCID為4。因此本研究中的RA組(65.6%)和SA組(62.5%)在治療結(jié)束時都達到了MCID，并顯示出臨床上焦慮的改善。隨訪結(jié)束時，RA組和SA組分別有86.8%和6.4%的患者達到MCID。

RA組患者焦慮的臨床改善情況優(yōu)于SA組。初步認為，雖然短期內(nèi)有一定的安慰劑作用，但針刺治療帕金森病患者的焦慮情緒是臨床有效的。在本研究中針灸的安慰劑作用隨著時間的推移而消失,其治療效果長期保持。

造成這種情況的主要原因有兩個:首先這項研究的所有參與者都是中國人。針灸作為一種傳統(tǒng)的中醫(yī)療法，在中國身上得到了高度的認可。參與者一般會認為他們得到了有效的治療。其次焦慮是一種主觀癥狀，使用高度認可的治療方法在其治療過程中很容易產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)。為了從機制上論證針刺的療效，我們采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測了兩組患者血清皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素的水平。皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素影響HPA軸，間接反映焦慮狀態(tài)。RA組血清ACTH水平低于SA組?？梢猿醪阶C實，針灸可以降低血清中ACTH的水平，這一發(fā)現(xiàn)與之前的結(jié)果一致，在這些結(jié)果中，作者證明了針灸可以緩解升高的應(yīng)激激素水平和緩解焦慮。

皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素的過度激活可能抑制5-羥色胺的合成和釋放，從而加重糖尿病患者的焦慮。5-羥色胺的失衡是糖尿病焦慮發(fā)病的關(guān)鍵因素。因此我們可以推斷，針刺可能通過抑制HPA軸的過度活躍來減少5-羥色胺的耗竭。這一假說與前人的研究一致。這一機制可能解釋了針刺在隨訪中的持久效應(yīng)。SA組患者可能通過“我已接受有效治療”的想法暫時抑制HPA軸的過度激活，但這種作用在治療后逐漸消失。

但需要注意的是，ACTH是CORT的上游物質(zhì)。ACTH水平的下降并未導(dǎo)致CORT的下降。這項研究的干預(yù)持續(xù)時間較短，可以觀察到ACTH水平的初步變化，但不能觀察皮質(zhì)醇水平的實質(zhì)性變化。

隨訪時RA組患者的總體狀況和生活質(zhì)量的改善均優(yōu)于SA組。這可能是因為焦慮癥狀的減少會導(dǎo)致運動癥狀的減少。焦慮的改善也可能通過促進社會角色的恢復(fù)，減少帕金森病造成的局限性，從整體上改善生活質(zhì)量。

由此初步得出結(jié)論：針刺可通過緩解焦慮癥狀，改善帕金森病患者的整體病情和生活質(zhì)量。焦慮作為一種棘手的非運動癥狀，是帕金森病治療中的一大挑戰(zhàn)。針刺治療帕金森病焦慮可能有積極作用。

這項研究有一些優(yōu)勢。首先，這是一項通過患者和針灸操作員致盲進行的雙盲試驗。我們開發(fā)和使用的假針裝置實現(xiàn)了多角度進針，與真實針灸針高度一致。其良好的掩蔽效果保證了數(shù)據(jù)的有效性。第二，本研究為發(fā)展針灸治療帕金森病和焦慮癥提供了機制基礎(chǔ)。

局限性

本研究有一定的局限性。在評估方面有焦慮和無焦慮的PD患者都經(jīng)歷了HAM-A量表的某些條目。因此使用至少14分的HAM-A作為評估帕金森病患者焦慮的標準可能存在一些偏見。需要更精確的標準來評估帕金森病患者的焦慮。關(guān)于參與者，這項研究只包括中國參與者。安慰劑效應(yīng)可能是由文化因素引起的。應(yīng)考慮進行多中心研究，以減少文化差異的影響。在未來的研究中，還應(yīng)考慮經(jīng)濟效益和患者接受度，以評估針灸的應(yīng)用價值。

結(jié)論

本隨機雙盲臨床試驗發(fā)現(xiàn)，針刺能有效改善PD患者的焦慮情緒。這些發(fā)現(xiàn)表明，針灸可能通過改善焦慮來改善帕金森病患者的整體運動功能和幸福感。

譯者：羅青  

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