圍手術期神經(jīng)認知障礙的預防是患者、家屬、臨床醫(yī)師和研究人員的首要任務之一。2021年12月，Anesthesiology雜志刊發(fā)來自美國麻省總醫(yī)院麻醉科Brian P. O’Gara等的綜述，就睡眠、疼痛和認知對圍手術期神經(jīng)認知障礙風險的重要性予以闡述，討論針對上述可改變的風險因素進行干預背后的證據(jù)。該綜述對指導當前臨床麻醉實踐，思考睡眠、疼痛和認知狀態(tài)在患者圍手術期康復中的作用十分有幫助。麻海新知對該文重點內(nèi)容予以編譯，與同行一起學習。

   隨著越來越多的老年患者接受手術治療，預防圍手術期神經(jīng)認知障礙（包括術后譫妄、神經(jīng)認知恢復延遲和術后神經(jīng)認知障礙），已成為患者、家屬和圍術期研究的重點。由于注意力急性波動和意識障礙，高達50%的老年患者會發(fā)生術后譫妄，并與額外住院費用、長期認知障礙風險和較差的功能預后相關。以記憶和執(zhí)行功能認知障礙為特征的神經(jīng)認知恢復延遲(術后30d內(nèi)確診)和術后神經(jīng)認知障礙(術后3~12個月內(nèi)確診)，曾僅被作為研究結局但臨床意義不確定。然而，它們現(xiàn)在被認為是術后最佳功能恢復的關鍵障礙?？紤]到圍手術期神經(jīng)認知障礙受許多潛在因素影響，多成分干預可能更加有效。例如，薈萃分析表明住院老年人生活計劃(HELP)可預防老年住院患者的譫妄。HELP有14個核心干預措施，而本綜述強調(diào)和擴展優(yōu)化圍手術期腦健康的多成分干預中三個關鍵可干預目標：睡眠、疼痛和認知。 一、睡眠   1、睡眠、晝夜節(jié)律和腦健康  睡眠是一種復雜的、自然發(fā)生的生理狀態(tài)，對動物和人類生存和健康至關重要。確保最佳生理功能(包括睡眠)的一個基本方面是遵守24小時周期，即晝夜節(jié)律。睡眠似乎對最佳的腦健康和認知功能至關重要，但直到最近才在圍手術期領域受到越來越多的關注。“正?！彼叩亩x因人而異，也因年齡和合并疾病而異?？偟膩碚f，以下五個睡眠維度似乎與睡眠健康的定義和測量最相關：  (1)睡眠時間：每24小時獲得的總睡眠時間，7至8小時被認為是大多數(shù)人的最佳睡眠時間；  (2)睡眠連續(xù)性或效率：容易入睡并在醒來后重新入睡；  (3)24小時內(nèi)睡眠-覺醒周期的時間；  (4)警覺/困倦：保持注意力集中的能力；  (5)滿意度/質(zhì)量：對“好”或“差”睡眠的主觀評價。  所有的睡眠“障礙”或“干擾”都可通過一或多個維度來理解。例如，失眠的特點是難以入睡或持續(xù)睡眠，往往導致睡眠時間較短、時間不規(guī)律、主觀困倦和滿意度/質(zhì)量差。  多達1/3的人在一生中會經(jīng)歷某種形式的睡眠和/或晝夜節(jié)律紊亂；這些紊亂經(jīng)常得不到解決，在世界范圍內(nèi)日益普遍，并隨時間推移而惡化。盡管臨床醫(yī)師熟悉自己睡眠和行為周期的日間性質(zhì)，以及與其中斷帶來的生理和心理損失(例如，在忙碌夜班后)，但較少考慮睡眠和晝夜節(jié)律紊亂對患者的影響，以及其如何影響患者的腦健康和整體功能恢復。  2、睡眠障礙和譫妄  人們愈發(fā)認識到，睡眠障礙和包括譫妄在內(nèi)的圍手術期神經(jīng)認知障礙之間的潛在聯(lián)系。睡眠/晝夜節(jié)律障礙在老年人中更常見，在危重癥和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中更為明顯，而這些疾病最易出現(xiàn)圍手術期神經(jīng)認知障礙的群體。  術前睡眠障礙已證明可預測術后譫妄。在一項對50例接受非心臟大手術的成年患者進行的觀察性研究中，術前一晚使用可穿戴式活動記錄儀對睡眠模式進行客觀評估，結果表明術后出現(xiàn)譫妄的患者術前睡眠碎片化的測量值明顯更高，包括睡后覺醒時間百分比(平均[SD]，44%[22%]vs21%[20%]；P=0.012)和夜間覺醒頻率(平均[SD]，17[9]vs9[6]；P=0.047)。這一發(fā)現(xiàn)已在其他研究中得到證實，最近對12項研究和1199例患者的薈萃分析指出，術前有睡眠障礙的患者術后譫妄發(fā)生率顯著高于無術前睡眠障礙的患者。睡眠障礙和譫妄之間可能的共同病理生理途徑包括褪黑素代謝改變、神經(jīng)遞質(zhì)失衡，以及部分具有神經(jīng)保護作用物質(zhì)的減少，如維生素D。在接受大手術前即存在的睡眠障礙，很可能在術后恢復期因疼痛、惡心、光線、噪音和活動障礙而加劇。  然而，目前證據(jù)尚不能得出因果關系的結論。睡眠障礙可能導致譫妄或譫妄的程度尚不完全清楚，但這兩種情況可能有共同的神經(jīng)病理學基礎。有部分證據(jù)表明，不良的睡眠行為特征和晝夜節(jié)律紊亂預示著阿爾茨海默病的發(fā)生，但很少有關于睡眠和譫妄的大型前瞻性研究予以探討。睡眠障礙和休息-活動周期問題也與許多腦健康和圍手術期神經(jīng)認知障礙(包括心力衰竭和疼痛)等相關疾病并存，因此這些問題可能是潛在疾病的一種表現(xiàn)，如臨床前神經(jīng)退行性變。睡眠障礙是否直接增加譫妄風險或潛在并存疾病會增加風險，存在一定的研究難度。在對照研究中檢驗睡眠障礙的治療是否減少譫妄，可能是找出這些直接或間接影響的最好方法。睡眠在圍手術期認知保護中的作用是一個活躍的研究領域，睡眠障礙被視為一種需要優(yōu)化而非逆轉的慢性疾病。  3、睡眠呼吸障礙、持續(xù)氣道正壓和譫妄  睡眠障礙呼吸是一種復雜的、多系統(tǒng)的障礙，尤其需要關注。阻塞性睡眠呼吸暫停(或OSA)與肥胖、氣道困難、不良心臟事件、術后呼吸并發(fā)癥和圍手術期神經(jīng)認知障礙的風險增加有關。在普通人群中，OSA與認知儲備減少、認知功能損害和執(zhí)行功能惡化的風險增加以及腦關鍵區(qū)域的淀粉樣蛋白沉積有關。由于這些發(fā)現(xiàn)中的許多都具有圍手術期神經(jīng)認知障礙的特征，有學者提出OSA與圍手術期神經(jīng)認知障礙之間的聯(lián)系。阻塞性睡眠呼吸暫停和譫妄可能的聯(lián)系機制包括睡眠結構異常導致睡眠中斷、缺氧、血管損傷、輕度全身炎癥、氧化應激以及胰島素生長因子-1的減少。  使用客觀的多導睡眠圖，以高呼吸暫停-低通氣指數(shù)為依據(jù)定義的術前睡眠障礙呼吸與術后譫妄的發(fā)生率增加6倍以上(OR[95%CI]，6.4[2.6-15.4]，P<0.001)，其中包括未經(jīng)正式診斷的阻塞性睡眠呼吸暫停患者。在接受擇期膝關節(jié)置換術的一小部分老年患者中，OSA患者的譫妄發(fā)生率明顯高于非OSA患者（8/15[53%]，19/95[20%]; P = 0.0123）。然而，最近一項對7792例手術患者進行的回顧性觀察隊列研究，在調(diào)整圍手術期混雜因素后沒有發(fā)現(xiàn)術前OSA和術后譫妄之間的顯著相關性。OSA和術后譫妄的檢測仍然很低，但其關系仍值得密切關注。例如，麻醉和睡眠醫(yī)學會目前建議使用術前篩查工具（如Stop-Bang）。盡管持續(xù)氣道正壓的使用減緩了OSA非手術患者的認知、腦功能和情緒的惡化，但目前為止在手術人群的數(shù)據(jù)并不確定。  將睡眠呼吸暫停風險的患者隨機分為持續(xù)氣道正壓治療組和標準治療組時，圍手術期持續(xù)氣道正壓通氣并未改變術后譫妄發(fā)生率(12/58 [21%] vs. 9/56[16%]; OR[95% CI]，1.36[0.52 - 3.54];P = 0.53)。在本研究中，通過呼吸暫停-低通氣指數(shù)定義的OSA術前和術后殘留嚴重程度與譫妄嚴重程度顯著相關，而持續(xù)氣道正壓使用未發(fā)現(xiàn)顯著相關。關于持續(xù)氣道正壓支持或使用其他呼吸輔助設備(如高流量鼻氧)的進一步研究正在進行中，未來可能產(chǎn)生積極結果。目前尚不清楚預防術后譫妄的最佳策略是直接使用持續(xù)氣道正壓通氣治療OSA，還是考慮高危OSA患者，并在該組患者中采用更一般的譫妄預防策略。目前，尚不清楚阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是否為神經(jīng)認知功能恢復延遲或術后神經(jīng)認知障礙的危險因素。在未來幾年，研究這一領域的前瞻性臨床試驗將提供急需數(shù)據(jù)。  4、其他術后睡眠相關干預措施和譫妄  關于譫妄的藥物預防，右美托咪定和褪黑素已被廣泛研究。對ICU內(nèi)接受機械通氣的患者，與苯二氮?類或丙泊酚相比，右美托咪定鎮(zhèn)靜與譫妄相關的可能性較小。雖然研究間結果不一，但近期薈萃分析表明，危重患者使用右美托咪定進行鎮(zhèn)靜可能降低譫妄頻率和持續(xù)時間。盡管這些發(fā)現(xiàn)可能主要反映了避免致譫妄性鎮(zhèn)靜劑的好處，但確切機制尚不清楚。然而，與所有其他鎮(zhèn)靜劑和常用麻醉藥不同，目前通過腦電圖(EEG)推斷右美托咪定似乎最有可能保留睡眠結構。  在健康志愿者中，右美托咪定以劑量依賴的方式誘導N3期非快速眼動睡眠，腦電圖模式模擬自然睡眠，而不損害第二天精神運動表現(xiàn)。低劑量右美托咪定輸注可延長76例ICU老年患者總睡眠時間，提高睡眠效率和增加N2期非快速眼動睡眠時間。在一項對700例老年非心臟手術患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，與安慰劑相比，從ICU入住到術后首日早上8點，對接受機械通氣或拔管后患者低劑量右美托咪定輸注可大幅降低譫妄風險(32/350[9%]，79/350[23%],OR[95% CI]，0.35 [0.22 - 0.54];P < 0.0001)。此外，右美托咪定組患者睡眠質(zhì)量明顯改善(2[0到4]vs. 4[2到6])；0到11分，得分越低說明睡眠質(zhì)量越好；P<0.0001)。最后，在人體試驗成功后口服右美托咪定現(xiàn)在是一種可能，但最佳劑量尚不確定，且未得到FD批準?？诜颐劳羞涠ǖ氖茉囌咴谀X電圖和第二天的精神運動警戒性中都顯示了保存的睡眠結構。這可能為研究右美托咪定在ICU外是否可以作為一種有效的促眠劑打開新的可能性。  褪黑素通常在一般人群和ICU中用于促進睡眠。鑒于其使用越來越多，對它在睡眠和晝夜節(jié)律中的作用有一定理解很有必要。如前所述，睡眠-覺醒周期可能是內(nèi)在晝夜節(jié)律輸出控制下最明顯和最重要的行為。然而，睡眠-覺醒周期也會受外部信號影響。到目前為止，這些信號中光是最重要的；其他還有食物、聲音和運動，其中許多在疾病和醫(yī)院環(huán)境中都會受到干擾。褪黑素是在晝夜節(jié)律控制下促進睡眠的主要激素。微弱的光線可發(fā)出外部信號，其濃度在睡眠開始前達到峰值。褪黑素水平通過唾液或血清測量，通常可連續(xù)測量，是“體內(nèi)時間”的公認替代標記物。重癥監(jiān)護環(huán)境通常包括夜間暴露在光線、噪音、疼痛、惡心或臨床護理下，這可能解釋ICU患者夜間褪黑素峰值分泌受到抑制的證據(jù)。  最近的數(shù)據(jù)表明，譫妄患者的血清褪黑素水平也可能降低。因此，補充褪黑素被認為是預防譫妄的一種潛在干預措施。在一項對500例心臟手術患者進行的前瞻性前后對比試驗中，在術前一晚預防性給予褪黑素，干預組術后譫妄發(fā)生率顯著降低(21/250[8.4%] vs. 52/250[20.8%]；P=0.001)。一項隨機試驗表明預防性使用褪黑素受體激動劑雷美替胺在預防老年患者譫妄方面表現(xiàn)出一些希望 (1/33[3%] vs. 11/34[32%])。另一項試驗則未顯示可預防擇期心臟手術患者術后譫妄 (19/59[32%]，22/58[38%]，與安慰劑相比；P=0.516)。最近一項對16項臨床試驗的薈萃分析得出結論，證據(jù)既不支持也不反對使用褪黑素預防住院患者的譫妄。針對褪黑素分泌抑制和失調(diào)風險最大的人群進行單獨定向的時間和劑量試驗，可能會產(chǎn)生更好的結果。但是，這可能需要在手術前考慮睡眠和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。  除術后譫妄外，褪黑素水平和褪黑素補充對其他圍手術期神經(jīng)認知障礙影響的研究較少。在97例年齡在65~90歲接受重大骨科或腹部手術的患者中，褪黑素主要代謝物6-羥基硫酸褪黑素波動超過兩倍的患者，術后1周認知功能恢復延遲的發(fā)生率顯著高于對照組(22/39[56%]，9/56[16.7%];P < 0.01)；相反，一項對36例平均年齡為70歲的腹部手術患者的研究發(fā)現(xiàn)，異常的6-羥基硫酸褪黑素水平與神經(jīng)認知恢復延遲的發(fā)生率間沒有關聯(lián)。在一項對139例65歲以上接受髖關節(jié)置換術的患者進行的安慰劑對照試驗中，患者在術前一晚開始服用褪黑素，然后在接下來5個晚上服用褪黑素，在第1、3和5d有明顯更高的簡易智能狀態(tài)測試分數(shù)，但組間在7d的分數(shù)相似。應該指出的是，神經(jīng)認知恢復延遲（MMSE分數(shù)較預測基線下降）并不是本試驗的結果，對照組中主觀評定疲勞度和睡眠質(zhì)量明顯更差。另一對54例接受乳房手術的患者進行的安慰劑對照試驗中，手術前1個月至術后3個月每晚服用褪黑素的患者，盡管主觀上睡眠效率和總睡眠時間改善，但2周內(nèi)神經(jīng)認知恢復延遲或術后3個月神經(jīng)認知障礙的發(fā)生率沒有顯著差異。由于樣本量小，結果缺乏說服力，以及這些研究中結局指標定義的實質(zhì)性差異，顯然有必要進一步研究褪黑素與圍手術期神經(jīng)認知障礙之間的關系。  由于總體上缺乏有效的促進睡眠的藥物，現(xiàn)在已越來越多地努力嘗試多種非藥物睡眠干預來預防ICU患者譫妄。針對300例內(nèi)科患者的前后質(zhì)量改進項目實施了一系列環(huán)境變化，包括耳塞、眼罩和舒緩音樂，以減少夜間睡眠中斷，促進日間清醒。干預組譫妄的發(fā)生率明顯低于干預前組（OR[95%CI]，0.46[0.23-0.89]；P=0.02）。睡眠干預集束化策略可能降低譫妄風險，但尚需要更多工作證實這些在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的結果，并確定多成分睡眠干預的哪些方面是最有效的。  5、小結  睡眠和晝夜節(jié)律障礙是神經(jīng)退行性疾病(包括阿爾茨海默病)發(fā)展的重要危險因素，而這些疾病又是術后譫妄的重要誘發(fā)因素(圖1)。目前尚不清楚睡眠障礙會在多大程度上導致譫妄，哪些睡眠障礙特別危險，或這些因素在圍手術期的哪個時間點是重要的。  某些慢性睡眠模式可能容易導致譫妄，反過來可能使患者更容易出現(xiàn)急性圍手術期睡眠障礙，從而導致譫妄。此外，術后譫妄可引起急性睡眠障礙，進一步增加復雜性。需要更多研究理清上些關系，以獲得有效的干預措施。雖然睡眠與晝夜節(jié)律健康和譫妄之間的關系已經(jīng)開始顯現(xiàn)，但還需要進一步工作來了解睡眠障礙、神經(jīng)認知恢復延遲和術后神經(jīng)認知障礙的后果。最后，睡眠障礙、疼痛和認知能力之間有很大程度的重疊也值得探討。  

圖1 睡眠和晝夜節(jié)律障礙與圍手術期神經(jīng)認知障礙

二、疼痛   1、疼痛與圍手術期神經(jīng)認知障礙  疼痛與圍手術期神經(jīng)認知障礙之間的關系以及通過治療疼痛來改變這種關系是非常復雜的。炎癥和疼痛在生物化學基礎上緊密聯(lián)系。在疼痛條件下，包括前列腺素、緩激肽、白細胞介素和腫瘤壞死因子-α在內(nèi)的許多對周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和炎癥反應的介質(zhì)都會升高。這種關系與圍手術期神經(jīng)認知障礙有關，通常也認為術后譫妄和神經(jīng)認知恢復延遲的機制框架是通過神經(jīng)炎癥來實現(xiàn)的。在這一機制中，周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷導致炎性細胞因子釋放、內(nèi)皮激活、血腦屏障破壞和小膠質(zhì)細胞激活，最終可能導致神經(jīng)元損傷和隨后的腦功能障礙。疼痛和認知功能障礙之間的另一個有趣聯(lián)系來自膽堿能神經(jīng)元調(diào)節(jié)疼痛信號，膽堿能缺乏和抗膽堿能藥物的使用都與疼痛超敏和譫妄有關。因為臨床研究方法存在困難，炎癥、疼痛和神經(jīng)元損傷或功能障礙之間的這些生化聯(lián)系在臨床前模型中比在臨床研究中更容易確定。盡管有這樣的限制，仍有許多支持疼痛和隨后的圍手術期神經(jīng)認知障礙之間存在關聯(lián)的研究。  將疼痛與圍手術期神經(jīng)認知障礙聯(lián)系起來的臨床研究中，大多是術后疼痛與術后譫妄之間的潛在聯(lián)系?？紤]到它們的時間關聯(lián)性，這種關注是合理的，但術前疼痛的存在也可能扮演重要的角色，不應該被忽視。例如，在333例65歲及以上非心臟大手術患者隊列中，術前中度疼痛（OR[95%CI]，2.2[1.2-4.0]；P<0.05）和術前嚴重疼痛（3.7[1.5-9.0]；P<0.05）的存在是術后譫妄的獨立預測因素。疼痛評分從術前基線到術后首日增加也預示術后譫妄(OR1.1[1.01-1.2]；P<0.05)。在459例接受擇期骨科手術的老年患者中，術前疼痛的嚴重程度與隨后發(fā)生譫妄的風險增加顯著相關(重度疼痛與無/輕度疼痛相比，OR[95%CI]，2.0[1.4-3.0]；P=0.013)，表現(xiàn)為無/輕度、中度和重度疼痛之間的趨勢。疼痛和譫妄的關系可能因潛在抑郁的存在而改變，術后視覺模擬疼痛評分每增加1分，譫妄的發(fā)生風險即顯著增加。有趣的是，對前額葉皮質(zhì)突觸連接性改變的研究表明，抑郁癥患者、慢性疼痛患者和執(zhí)行功能障礙患者的這一區(qū)域可能會發(fā)生變化，表明這些情況之間存在潛在的神經(jīng)病理學聯(lián)系。  如前所述，在疼痛和圍手術期神經(jīng)認知障礙相關的臨床證據(jù)中，主要是術后急性疼痛。在541例老年髖部骨折患者的隊列中，認知功能正常的患者在術后3d期間有任何嚴重的術后靜息疼痛(定義為5分量表上4分或更高)的患者發(fā)生譫妄的風險增加9倍(RR[95%CI]，9.0[1.8-45.2]；P=0.01)。在平均年齡66歲的接受非心臟大手術的361例患者中，術后靜息疼痛與術后譫妄顯著相關(視覺模擬評分每增加1分，RR1.2[1.04-1.37]；P=0.015)。在相似人群中，術后疼痛程度高且接受大劑量阿片類藥物治療的患者與疼痛較低的患者相比，譫妄發(fā)生率明顯更高，在兩組分別為譫妄低風險患者(17/34 [50%] vs. 35/174 [20%];P = 0.0004)和譫妄高危患者(23/32[72%] vs. 46/93[49%];P = 0.031)。相比之下，在89例接受腹部大手術的老年患者中，疼痛評分大于5分且未給予足夠藥物時，未發(fā)現(xiàn)不可控疼痛與譫妄顯著相關(RR[95% CI]，1.0 [0.7 - 1.4];P = 0.91)。應該注意的是，在討論疼痛與圍手術期神經(jīng)認知障礙相關的證據(jù)時，對認知障礙的患者進行疼痛評估非常具有挑戰(zhàn)，因此目前的指南建議使用多源、多維方法來評估老年人的疼痛。此外，上述許多試驗沒有包含術前是否存在慢性疼痛或阿片類藥物使用的信息，從而限制了對這些結果的解釋。  2、疼痛治療與圍手術期神經(jīng)認知障礙  充分的疼痛診斷和管理是HELP的核心干預措施，以及ABCDEF集束化策略等多成分ICU管理指南的建議，也是多學科工作組提出的減少術后譫妄的共識指南。如前所述，多個圍手術期研究的數(shù)據(jù)表明，術前或術后疼痛的存在或術后疼痛加重與隨后的譫妄有關。在許多這類的研究中，很難根據(jù)他們的結果來確定是否適當?shù)奶弁粗委熆深A防譫妄，抑或疼痛治療不足是否會導致譫妄。由于疼痛評分低可能表明沒有疼痛或疼痛得到有效治療，因此評估疼痛治療對圍手術期神經(jīng)認知障礙風險的影響需要對這兩個因素進行調(diào)整?？紤]到用于治療疼痛的特定藥物時，這種關系甚至更加混亂，因為許多藥物被認為是導致譫妄的因素，尤其是阿片類藥物（圖2）。  

圖2 疼痛、炎癥、鎮(zhèn)痛與圍手術期神經(jīng)認知障礙的關系   3、阿片類藥物  隨著對圍手術期神經(jīng)認知障礙的重視和美國阿片類藥物濫用現(xiàn)狀的影響，避免或盡量減少阿片類藥物已成為圍手術期診療的重要考慮因素。一方面，阿片類藥物仍是治療急性疼痛的最有效藥物，特別是對創(chuàng)傷或手術后嚴重疼痛。另一方面，阿片類藥物相關的副作用，如鎮(zhèn)靜或幻覺，可能導致、加重或模仿譫妄癥狀，如定向障礙或運動和認知功能減退?？紤]這些因素，目前避免譫妄的最佳做法是提倡避免使用阿片類藥物，至少不作為一線藥物。但數(shù)據(jù)表明，簡單減少阿片類藥物的使用可能無法預防圍手術期神經(jīng)認知障礙。  例如，在一項回顧性配對隊列研究中，86例平均年齡80歲的內(nèi)外科手術患者因疼痛使用阿片類藥物治療，譫妄患者接受的劑量顯著低于非譫妄患者（11/43[26.14%] vs. 21/43[48.21%]]; P < 0.001)。前面提到的髖部骨折患者的隊列研究中，靜息疼痛與譫妄風險增加9倍相關，研究人員發(fā)現(xiàn)，與每天服用超過10mg嗎啡的患者相比，每天服用少于10mg的嗎啡的患者譫妄風險顯著增加(RR[95% CI] 5.4[2.4-12.3];P < 0.001)。在接受髖部骨折修復手術的65歲以上的236例患者中，術后前3天阿片類藥物的用量在有或無譫妄的患者間沒有差異(平均差異[SD] 0.66 [0.82] vs. 0.49 [0.59] mg/kg嗎啡當量;P = 0.176)，但譫妄患者的疼痛評分明顯更高(平均差異[SD] 2.6 [1.9] vs. 1.7 [1.8];P = 0.007)。盡管低劑量阿片類藥物引起譫妄的高風險并不直接意味著這些患者的疼痛沒有得到很好治療，但來自這些隊列研究的數(shù)據(jù)表明，至少在急性疼痛情況下增加阿片類藥物劑量與術后譫妄風險增加無關。鑒于限制阿片類藥物使用的臨床和社會重要性，在使用阿片類藥物前，合理做法是采用多種方式控制疼痛。理想情況下，在限制阿片類藥物使用的同時可以實現(xiàn)有效的鎮(zhèn)痛，但如使用非甾體類抗炎藥和區(qū)域鎮(zhèn)痛等非阿片類藥物的技術不成功，未治療的殘留疼痛的可能比進一步限制阿片類藥物的使用對譫妄的影響更大。  就具體的阿片類藥物而言，曲馬多、哌替啶與譫妄的風險增加有關，但圍手術期更常用的藥物如芬太尼或氫嗎啡酮的數(shù)據(jù)有限。阿片類藥物的給藥方式可能相關性更大。前面提到的對333例接受非心臟大手術患者進行的隊列研究發(fā)現(xiàn)，只接受阿片類口服鎮(zhèn)痛藥的患者與接受靜脈阿片類鎮(zhèn)痛藥物治療的患者相比，術后譫妄的風險顯著降低(OR[95%CI]，0.4[0.2-0.7]；P < 0.05)。此外，一項對225例65歲以上接受非心臟手術患者進行的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與患者自控鎮(zhèn)痛靜脈使用阿片類藥物相比，單獨口服阿片類藥物治療的患者神經(jīng)認知恢復延遲的幾率顯著降低(OR[95%CI]，0.22[0.06-0.80]；P=0.02)。  3、非阿片類鎮(zhèn)痛藥  炎癥、疼痛和神經(jīng)元損傷之間的病理生理重疊，使具有抗炎作用的鎮(zhèn)痛藥成為急性術后疼痛患者預防譫妄的候選藥物。在一項對620例接受擇期關節(jié)置換術的老年患者進行的隨機試驗中，與安慰劑相比使用帕瑞昔布3d，術后譫妄發(fā)生率顯著降低(19/310[6.2%]，34/310[11%]；P=0.031)。在術后第1、3和5d，帕瑞昔布組患者神經(jīng)認知恢復延遲明顯少于安慰劑對照組(第5d：28/310[8.7%]，53/310[19.4%]；P<0.001)。應該注意的是，MMSE作為檢測認知功能障礙的檢查用途有限，且不被圍手術期神經(jīng)認知障礙命名工作組推薦。雖然對乙酰氨基酚不被認為是一種抗炎藥物，但它具有非甾體抗炎藥物的一些特征，包括作用于環(huán)氧合酶途徑和阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素的產(chǎn)生。一項對121例60歲以上心臟手術患者進行的隨機、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，術后48h內(nèi)定期靜脈注射對乙酰氨基酚顯著降低譫妄發(fā)生率(6/60[10%] vs 17/60[28%];P= 0.01)。接受對乙酰氨基酚治療患者的譫妄持續(xù)時間顯著縮短(中位數(shù)為1d vs 2d；P=0.03)，兩組間的神經(jīng)認知恢復延遲率無差異。  在帕瑞昔布和對乙酰氨基酚試驗中，兩組間阿片類藥物用量和術后疼痛評分的均無顯著差異或無差異，這表明阿片類藥物的使用和更好的疼痛控制并非研究結果的主要驅(qū)動因素。這一發(fā)現(xiàn)有可能與神經(jīng)炎癥的預防有關；然而，這一假設必須在隨后的研究中得到證實，因為兩項試驗都不包括生物標記物分析。此外，這些干預措施通過減少神經(jīng)炎癥而產(chǎn)生效果的可能性，應該與多項臨床試驗的陰性結果聯(lián)系起來。這些臨床試驗探討了術中使用不同的抗炎鎮(zhèn)痛藥物，包括靜脈注射利多卡因、鎂和類固醇，以預防心臟手術后圍手術期的神經(jīng)認知障礙。  加巴噴丁是另一種非阿片類鎮(zhèn)痛藥，已被探討作為減少圍手術期阿片類藥物使用的干預措施。在一項納入697例平均年齡72歲的非心臟手術患者的大型雙盲安慰劑對照試驗中，術前和術后前3天服用900mg加巴噴丁確實導致術后第一天嗎啡當量有小幅但顯著減少，但加巴噴丁組和安慰劑組在術后精神障礙的主要結果上沒有差異(84/350[24%]，72/347[20.8%]；P=0.30)。在ERAS模式下，多模式和阿片類藥物節(jié)儉鎮(zhèn)痛方案將結合多種藥物。這種方法的數(shù)據(jù)有限，但一項對220例接受關節(jié)置換老年患者進行的快通道方案的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，沒有使用包括標準化麻醉和術后鎮(zhèn)痛方案在內(nèi)的多組分策略的病例，這些策略使用四個不同中心的對乙酰氨基酚、加巴噴丁、曲馬多、塞來昔布和布洛芬的不同組合。  氯胺酮是另一常用的非阿片類鎮(zhèn)痛藥。與阿片類藥物一樣，氯胺酮也有潛在的精神障礙效應，如幻覺、噩夢或譫妄，這些都是有圍術期神經(jīng)認知障礙風險的患者不希望看到的。這些效應可能為劑量依賴性；因此，評估氯胺酮在減少阿片類藥物使用和圍手術期神經(jīng)認知障礙方面的有效性的試驗集中在小劑量干預上。在一項三組隨機安慰劑對照的試驗中，56例接受腹部大手術的成人患者在麻醉期間和隨后48h內(nèi)給予小劑量(0.25 mg/kg團注和0.125 mg?kg-1?h-1輸注)和小劑量(0.015 mg?kg-1?h-1輸注)氯胺酮。與安慰劑相比，類阿片類藥物的消耗量較低(平均差異[SD]，42.7 vs. 40.2 vs. 72.7)。然而，小劑量組患者的重癥監(jiān)護譫妄篩查清單得分顯著高于最小劑量組和安慰劑組。在58例55歲以上的體外循環(huán)心臟手術患者中，隨機接受0.5mg氯胺酮靜脈推注的患者術后譫妄發(fā)生率明顯低于安慰劑對照組(1/29[3%]vs. 9/29[31%]。  預防和手術治療相關的譫妄和并發(fā)癥(PODCAST研究)試驗采用三臂設計，旨在更明確研究術中預防性使用氯胺酮是否可以預防術后譫妄。672例60歲以上接受心臟和非心臟大手術的患者被隨機分為小劑量(0.5 mg/kg)或大劑量(1.0 mg/kg)氯胺酮或安慰劑，在誘導和手術切皮之間的時間段內(nèi)給予氯胺酮或安慰劑。與安慰劑組相比，接受任何劑量氯胺酮的患者術后前3天的術后譫妄發(fā)生率沒有差異(19.45% vs. 19.82%；P=0.92)。三組間的譫妄發(fā)生率也沒有顯著差異(小劑量組、大劑量組和安慰劑組分別為17.65%、21.3%和19.82%；P=0.80)。此外，兩組間在譫妄發(fā)作時間、嚴重程度或持續(xù)時間上沒有顯著差異。術后各時間點三組間阿片類藥物用量無明顯差異。最后，在小劑量、大劑量組患者報告的幻覺和噩夢比例更高。因此，PODCAST的試驗結果提示，應謹慎考慮將術中氯胺酮作為降低譫妄或術后阿片類藥物消耗的藥物使用，因為小或大劑量氯胺酮的有效性不高。  4、區(qū)域或神經(jīng)軸索鎮(zhèn)痛  成功的區(qū)域神經(jīng)阻滯如放置在合適區(qū)域，對術后疼痛控制可能非常有效。如能在避免阿片類藥物使用的同時獲得有效鎮(zhèn)痛，區(qū)域神經(jīng)阻滯理論上可通過多種方式預防圍手術期神經(jīng)認知障礙。這一方法的最佳可用數(shù)據(jù)來自對骨科手術患者的研究。在207例接受髖部骨折手術的譫妄中高?；颊咧校朐簳r隨機接受髂筋膜阻滯或假阻滯，每隔24h重復一次直至出現(xiàn)譫妄或出院，結果表明髂筋膜阻滯顯著降低譫妄發(fā)生率(10.78% vs. 23.8%)；另外，接受髂筋膜阻滯的患者譫妄嚴重程度較低、持續(xù)時間時間較短。接受髂筋膜阻滯的患者，其認知功能障礙嚴重程度較低，且持續(xù)時間較短。術中使用蛛網(wǎng)膜下腔阻滯作為全身麻醉的替代方法已被提出，以減少有術后譫妄風險患者的麻醉暴露。有趣的是，接受蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的患者仍可能接受高劑量的靜脈鎮(zhèn)靜藥物。這使得研究神經(jīng)軸索麻醉對術后譫妄影響的試驗，在解釋上具有挑戰(zhàn)。  對胸部或腹部手術而言，使用硬膜外導管鎮(zhèn)痛可能非常有效，盡管存在潛在的低血壓風險。在70例年齡超過70歲的患者中，隨機分為全身麻醉和硬膜外麻醉兩組，然后使用布比卡因和舒芬太尼進行硬膜外自控鎮(zhèn)痛，與全身麻醉和單純自控鎮(zhèn)痛相比，硬膜外自控鎮(zhèn)痛并不顯著降低術后譫妄發(fā)生率。在PODCAST試驗的二次分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整包括年齡和手術類型在內(nèi)的幾個混雜因素后，接受硬膜外鎮(zhèn)痛的患者在術后前3d內(nèi)與沒有接受硬膜外鎮(zhèn)痛的患者相比，術后3d內(nèi)發(fā)生術后譫妄幾率沒有顯著降低。  5、小結  術前或術后嚴重或無法控制的疼痛以及術前至術后疼痛水平的增加均與術后譫妄有關。正確的診斷和適當?shù)奶弁粗委熑允切g后譫妄預防策略的關鍵組成部分。盡管包括非阿片類鎮(zhèn)痛藥、區(qū)域或神經(jīng)軸索鎮(zhèn)痛在內(nèi)的多模式鎮(zhèn)痛策略在有效控制疼痛和潛在減少阿片類藥物需求上取得了成功，但目前任何一種預防譫妄的鎮(zhèn)痛方法的證據(jù)質(zhì)量都很低。然而，更有力的證據(jù)表明，與潛在導致譫妄的疼痛治療藥物相比，疼痛治療不足是術后譫妄的重要危險因素。目前，關于疼痛、疼痛治療、神經(jīng)認知恢復延遲或術后神經(jīng)認知障礙之間相互關系的數(shù)據(jù)仍很少。  三、認知

   認知改變（無論暫時還是長期）是術后譫妄、神經(jīng)認知恢復延遲和術后神經(jīng)認知障礙的一個明顯特征。圍手術期診療的一個新興組成部分包括促進康復的多組分策略。在此背景下，手術患者術前優(yōu)化和盡可能好的功能恢復目標越來越多包括為保護圍手術期認知功能而采取的措施。因此，圍手術期神經(jīng)認知障礙的檢測和預防策略的評估，依賴于對圍手術期受影響的認知進行透徹了解，對測量圍手術期認知功能的有效工具的開發(fā)，以及全面審視改善術后認知功能策略的證據(jù)（圖3）。

圖3 患者認知狀態(tài)、預康復、術后訓練策略與圍手術期神經(jīng)認知障礙  1、基線認知狀態(tài)和圍手術期神經(jīng)認知障礙  先前存在的器官功能障礙程度是許多類型術后并發(fā)癥的重要危險因素，腦功能亦如此。較差的基線認知能力是潛在認知功能障礙的有力預測因素。盡管關于哪一項認知測試或哪一系列測試最適合圍手術期的爭論仍在繼續(xù)，但有強有力的證據(jù)表明，患者在術前認知測試中的表現(xiàn)可預測圍手術期神經(jīng)認知障礙。篩查測試，如Mini-Cog和MMSE最初是為檢測輕度認知障礙或癡呆，但已被用來評估圍手術期認知功能。在兩項針對65歲以上手術患者的縱向隊列研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，術前中度認知功能障礙的Mini-Cog評分與術后認知障礙風險顯著增加、術后認知障礙天數(shù)相關。在425例老年髖部骨折手術患者中，MMSE得分低于24的患者術后認知功能障礙的發(fā)生率顯著增加。在相似人群中，術前MMSE得分越高，術后認知障礙的發(fā)生率越低。  除整體認知功能測試外，執(zhí)行功能靶向測試成績差也可預測接受大型非心臟手術的老年患者術后精神障礙。術前測試成績也與持續(xù)性認知障礙有關，因為在七項神經(jīng)心理測試中至少兩項測試的標準差小于2的老年髖關節(jié)置換術患者在7d內(nèi)神經(jīng)認知恢復延遲的發(fā)生率較高，術后3個月神經(jīng)認知障礙發(fā)生率較高。在一組566例老年外科患者中，在調(diào)整其他已確定的預測因素后，術前11項認知測驗得分較低被確定為術后譫妄主要危險因素。最后，術前測試表現(xiàn)也可能有助于識別長期認知功能下降的風險，因為較高MMSE分數(shù)與心臟手術后5年癡呆的風險較低相關。圍手術期神經(jīng)毒性工作小組建議使用篩查測試評估65歲以上的患者或處于圍手術期神經(jīng)認知障礙高危人群中的基線認知水平。  2、認知儲備  認知儲備被描述為個體在面對傷害時的認知彈性或動態(tài)變化能力。與在某個時間點評估的認知表現(xiàn)不同，認知儲備的特征是認知能力在整個生命周期內(nèi)的積累或喪失。認知儲備的差異已在理論上解釋了在卒中或阿爾茨海默病等神經(jīng)損傷的類似病理結果，并觀察到在表型或損害程度上的差異，這一概念也可以應用于圍手術期神經(jīng)認知障礙。認知儲備通常用受教育年限、職業(yè)復雜性和認知生活方式行為來描述。有證據(jù)表明，認知儲備的差異可能預測圍手術期的神經(jīng)認知障礙。在對住院老年患者進行的兩項隊列研究中，每一年接受的教育都與譫妄風險顯著降低相關。低教育程度也被發(fā)現(xiàn)是老年患者髖部骨折或髖關節(jié)置換術后譫妄的有力預測因素。然而，一項對相似患者的大型隊列研究沒有發(fā)現(xiàn)教育年限或認知儲備等與術后譫妄之間的關聯(lián)。應該指出的是，這群人的受教育年限中位數(shù)很高(15年)，表明這種影響在受高等教育的人群中可能并不明顯。  教育程度也可預測術后長期認知功能。在一大批接受非心臟大手術老年患者的縱向隊列中，高中或以上教育程度與術后1周后神經(jīng)認知恢復延遲的風險顯著降低相關。在另一大型非心臟手術患者的前瞻隊列中，355例年齡在60歲以上的患者中，術后3個月有神經(jīng)認知障礙的患者平均受教育年限略低?；€認知、生活方式行為與圍手術期神經(jīng)認知障礙之間的關系不強于教育水平。在一組平均年齡為71歲的患者中，發(fā)現(xiàn)更多地參與術前認知生活方式行為，包括看書、使用電子郵件或玩電腦游戲，可預防擇期骨科手術后譫妄。  3、預防圍手術期神經(jīng)認知障礙的預康復  預康復是指試圖優(yōu)化手術前可改變的危險因素，以改善手術后功能結局，通常側重于術前體能（運動）、營養(yǎng)和心理健康。在這三個領域中，有關體能預康復的研究最多。盡管體能預康復是否可減少術后并發(fā)癥存在不一致的結果和不確定性。但針對腹部和骨科手術的多項臨床試驗表明，與常規(guī)護理相比，參加家庭鍛煉方案的患者術后體能有所改善。主要由營養(yǎng)補充劑和飲食咨詢組成的營養(yǎng)預康復，在加入體能預康復策略后，可能加速結腸外科患者的功能狀態(tài)恢復。身體狀況不佳和營養(yǎng)狀況不佳都是脆弱的危險因素。如果體能和營養(yǎng)預康復可改善老年患者術后功能結果，扭轉其虛弱的干預措施可能預防圍手術期神經(jīng)認知障礙。然而，評估這一潛在效應的臨床試驗數(shù)據(jù)有限。在對627例接受腹部大手術的患者進行無盲研究前后的單中心研究中，發(fā)現(xiàn)接受多成分干預以改善身體和營養(yǎng)健康并減少脆弱患者術后譫妄。  基于增加認知儲備可保護神經(jīng)損傷的理論和實驗數(shù)據(jù)表明，神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性在成年后仍可發(fā)生，許多研究者已評估認知鍛煉是否可改善老年人認知表現(xiàn)。最著名的莫過于ACTIVE試驗，結果表明10h計算機化認知訓練有助于隨后10年內(nèi)認知處理速度的持續(xù)提高。人們已嘗試將這種技術應用于預防圍手術期神經(jīng)認知障礙。在一項對141例年齡大于60歲的腹部手術患者進行的隨機試驗中，與常規(guī)護理相比，術前1到4周的監(jiān)督式記憶練習顯著降低術后1周時神經(jīng)認知恢復延遲的發(fā)生率。最近一項隨機試驗納入251例60歲以上的患者接受非心臟非神經(jīng)系統(tǒng)大手術，初步分析表明，與常規(guī)護理相比，術前基于計算機的認知訓練并未顯著降低術后譫妄風險。然而，一項排除從未使用過認知訓練計劃的患者事后按方案分析顯示，認知訓練組患者的術后譫妄發(fā)生率顯著降低。需要注意的是，對本試驗和使用相同認知訓練平臺的可行性試驗，訓練時間中位數(shù)約為4.5h，低于ACTIVE試驗中10h認知訓練的“推薦劑量”。需要進一步研究來確定堅持認知預康復策略的效果，以及認知預康復是否可減少術后譫妄和/或其他圍手術期神經(jīng)認知障礙。  4、術后認知訓練  術后認知訓練也可預防圍術期神經(jīng)認知障礙。一項對47例平均年齡為65歲的肺移植患者進行的隨機試驗，在術后4周開始進行8周的計算機化認知訓練后，患者術后12周Forward Digit Span 和Verbal Fluency測試得到改善。在對179例65歲以上的腹部手術患者進行的前后比較研究中，實施修改后HELP方案，關注營養(yǎng)、運動和認知刺激活動，包括討論時事或文字游戲，干預組患者譫妄發(fā)生率顯著降低。在50例老年髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術患者中，采用類似方法每天進行認知刺激對話和文字游戲。研究人員發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)護理對照組相比，干預組患者延遲神經(jīng)認知恢復的發(fā)生率明顯較低。  5、小結     基線認知能力差定義為術前認知功能篩查表現(xiàn)差或認知儲備標志物降低，與圍手術期神經(jīng)認知障礙密切相關。因此，建議在術前常規(guī)使用經(jīng)過驗證的篩查試驗，以幫助識別高危患者。雖然體能和營養(yǎng)預康復可改善患者術后運動能力和逆轉虛弱，但仍需要更多研究來確定這些干預措施是否可以預防圍手術期神經(jīng)認知障礙。在一項臨床試驗中，認知預康復已被證明可降低譫妄發(fā)生率，但需要進一步研究重復該發(fā)現(xiàn)，以確定最佳訓練方案，提高依從性，并調(diào)查該技術是否可預防延遲認知恢復和/或術后神經(jīng)認知障礙。術后認知訓練可改善術后認知，預防術后譫妄，但需要來自足夠有力的臨床試驗的高質(zhì)量證據(jù)更好地確定這些效果。  四、全文總結

   隨著人們對圍手術期神經(jīng)認知障礙對手術后功能結局長期負面影響的認識不斷增強，多策略干預措施應運而生，以優(yōu)化患者手術后腦健康。幾十年來針對孤立或單一術中干預措施的圍手術期研究，主要集中在改變麻醉或手術的暴露，目前還不能確定某種單一干預措施可成功預防圍手術期神經(jīng)認知障礙（表1）。

表1 當前圍手術期睡眠、疼痛和認知的證據(jù)總結和未來研究方向

考慮到術后譫妄的多種誘發(fā)危險因素，與神經(jīng)認知恢復延遲和術后神經(jīng)認知障礙的危險因素不完全重疊，包含圍手術期所有階段（術前、術中和術后）的多成分方法可能更有效。未來迫切需要針對圍手術期腦健康三個最佳目標的圍手術期研究：睡眠、疼痛和認知。這將使圍手術期醫(yī)師能更好地識別高?；颊?，并自信地管理計劃中明確采用干預措施。如上述目標可實現(xiàn)，圍手術期醫(yī)學將有助于患者身心的理想康復。  編譯：全智勇 王薇   校訂：薄祿龍  原始文獻：   O'Gara BP, Gao L, Marcantonio ER, Subramaniam B. Sleep, Pain, andCognition: Modifiable Targets for Optimal Perioperative Brain Health.    Anesthesiology   .2021;135(6):1132-1152. doi:10.1097/ALN.0000000000004046  

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