吉林大學(xué)白求恩第三醫(yī)院/中日聯(lián)誼醫(yī)院

近年來(lái)，由于炎癥性腸?。↖BD）發(fā)生率的增加，其已成為國(guó)內(nèi)外消化系統(tǒng)疾病中的常見(jiàn)病，而且也在國(guó)內(nèi)外消化病領(lǐng)域內(nèi)引起廣泛重視。相關(guān)研究以及治療藥物的發(fā)展不僅大大推動(dòng)了人們對(duì)IBD更深入認(rèn)識(shí)，而且也推動(dòng)了臨床診斷治療的進(jìn)步。由于本病臨床特征的復(fù)雜性，以及對(duì)藥物治療應(yīng)答的個(gè)體化差異，所以如何科學(xué)管理IBD患者已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外普遍關(guān)注的問(wèn)題。

IBD合并慢性肝臟疾病的現(xiàn)象在臨床上并不少見(jiàn)，其病因受多方面因素影響：(1) IBD與自身免疫性肝病具有共同發(fā)病機(jī)制，包括原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、自身免疫性肝炎（AIH）在內(nèi)的自身免疫性肝病在發(fā)病機(jī)制上與IBD有重疊的共同因素，尤其是PSC，其合并IBD的幾率在80%以上。IBD患者合并PSC的幾率為1.4%~7.5%［1］；(2)IBD合并病毒性肝炎以及免疫抑制劑治療誘導(dǎo)的肝炎病毒再激活。國(guó)內(nèi)外的調(diào)查數(shù)據(jù)［2-4］普遍顯示IBD合并病毒性肝炎的幾率與當(dāng)?shù)匾话闳巳翰《拘愿窝椎陌l(fā)生率一致，但是也有IBD患者HBV/HCV感染率高于本地一般人群感染率的報(bào)道［5］。當(dāng)IBD患者接受免疫抑制劑治療，而預(yù)先又忽略了對(duì)慢性HBV感染的篩查時(shí)，則存在慢性HBV感染加重或再激活的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用免疫抑制劑之前忽略了對(duì)慢性HCV感染的篩查，尤其是對(duì)隱匿性慢性丙型肝炎的篩查，也同樣存在HCV再激活的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（3）IBD合并藥物性肝損傷。IBD患者一旦被確診后常常需要長(zhǎng)期藥物維持治療，而且在病情反復(fù)的發(fā)作過(guò)程中，免不了要應(yīng)用多種藥物?？股亍⒓に仡?lèi)藥物、免疫抑制劑均在我國(guó)《藥物性肝損傷診治指南》［6］中被列在誘導(dǎo)藥物性肝損傷常見(jiàn)藥物前7位序列之中。如果患者應(yīng)用了傳統(tǒng)中藥，而又未得到嚴(yán)密觀(guān)察時(shí)，其誘導(dǎo)肝損傷的幾率被列在第1位。（4） IBD合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）。盡管IBD由于腹瀉、吸收障礙等原因常有消瘦等現(xiàn)象，但是近年來(lái)很多研究均表明IBD患者合并脂肪肝的幾率明顯高于當(dāng)?shù)匾话闳巳海?］。IBD的炎癥活動(dòng)度，病程，腸道手術(shù)病史，激素、免疫抑制劑、抗生素應(yīng)用史可能都與IBD合并脂肪肝的發(fā)生密切相關(guān)［8］。

1  IBD與自身免疫性肝病

1.1  IBD與PSC

在自身免疫性肝病中，PSC與IBD的關(guān)系最為密切。80%以上的PSC患者可合并IBD［9］，其中以潰瘍性結(jié)腸炎（UC）最為常見(jiàn)，少數(shù)PSC也可合并克羅恩病（CD）。鑒于IBD患者合并PSC的幾率是1.4%~7.5%［1］，因此對(duì)中年發(fā)病的男性IBD患者，當(dāng)存在血清生化異常時(shí)，一定要高度警惕合并PSC的可能。

PSC的患病率在國(guó)際范圍內(nèi)的地域間存在差異，但總體呈上升趨勢(shì)，發(fā)病年齡高峰為40歲左右，男女比約2∶1［10］。PSC的發(fā)病機(jī)制與大多自身免疫病一樣，遺傳、免疫、環(huán)境是其主要原因［11］。PSC患者一級(jí)親屬中本病的發(fā)病率增加100倍，提示遺傳因素與PSC的發(fā)生密切相關(guān)。PSC與IBD在遺傳易感基因位點(diǎn)上的重疊，進(jìn)一步提示兩者的發(fā)生不僅均與遺傳相關(guān)，而且兩者間在遺傳發(fā)病機(jī)制上還存在關(guān)聯(lián)。被腸道抗原激活的淋巴細(xì)胞通過(guò)其表達(dá)的歸巢受體α4β7整合素與腸及肝組織異常表達(dá)且具有招募淋巴細(xì)胞作用的黏附因子及化學(xué)趨化因子結(jié)合，然后經(jīng)淋巴細(xì)胞歸巢機(jī)制向肝內(nèi)膽管周?chē)澳c黏膜遷移，激活一系列免疫反應(yīng)進(jìn)而激發(fā)PSC的免疫病理過(guò)程。存在于PSC膽管周?chē)腡淋巴細(xì)胞原本并不完全是肝臟的固有細(xì)胞，其中部分T淋巴細(xì)胞在針對(duì)抗原的免疫應(yīng)答中，在肝外被活化后經(jīng)淋巴細(xì)胞歸巢機(jī)制向肝內(nèi)遷移，進(jìn)而介導(dǎo)一系列免疫反應(yīng)；腸腔細(xì)菌及其產(chǎn)生的毒素經(jīng)腸-肝循環(huán)進(jìn)入門(mén)靜脈系統(tǒng)，激活Kupffer細(xì)胞釋放炎癥因子進(jìn)而誘導(dǎo)慢性膽管損傷。PSC患者發(fā)生的進(jìn)行性膽管周?chē)w維化可進(jìn)一步影響膽管與血管網(wǎng)之間的物質(zhì)交換，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性損傷，加重PSC。膽管上皮細(xì)胞表面在常態(tài)下具有“雨傘效應(yīng)”的碳酸氫鹽層， 是在AE2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用下通過(guò)Cl-/HCO-3的交換機(jī)制而形成，具有防御毒性膽汁酸對(duì)膽管上皮損傷的作用。當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)和功能受到影響時(shí)，膽管上皮細(xì)胞表面的“雨傘效應(yīng)”就可以被減弱，毒性膽汁酸就會(huì)損傷膽管上皮細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)膽管炎及膽管纖維化［12］。

大多數(shù)PSC患者是因難治性UC伴ALP和GGT升高而被診斷。腸道表現(xiàn)以全結(jié)腸或右半結(jié)腸為主，不累及直腸，炎癥反應(yīng)通常輕微，但癌變的概率高。IBD的診斷常早于PSC 6~7年。少數(shù)PSC患者也可合并CD。除IBD外，PSC還常合并胰腺炎、糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎等。PSC有3個(gè)變異類(lèi)型，即：小膽管PSC、PSC/AIH重疊綜合征、IgG4相關(guān)性膽管炎［11］。小膽管PSC更易合并IBD，PSC/AIH也可合并IBD，但發(fā)生率低，而IgG4相關(guān)性膽管炎一般不合并IBD。50%以上PSC患者可檢測(cè)到抗核抗體、平滑肌抗體、核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體等抗體［13］，但抗體水平低并無(wú)特殊診斷價(jià)值。核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體更常見(jiàn)于PSC合并UC患者。

近年來(lái)認(rèn)為之前報(bào)道PSC合并IBD幾率高達(dá)80%的數(shù)據(jù)被低估了。與單純IBD相比，PSC合并IBD患者結(jié)腸癌的發(fā)生率增加4~5倍。因此，對(duì)已經(jīng)診斷PSC的患者，無(wú)論是否有IBD的臨床表現(xiàn)，均應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡篩查。對(duì)已合并IBD患者，每年都要進(jìn)行內(nèi)鏡或結(jié)合染色內(nèi)鏡進(jìn)行篩查。對(duì)不合并IBD者，至少每3~5年復(fù)查1次內(nèi)鏡。

對(duì)確診PSC的患者可應(yīng)用常規(guī)劑量的熊去氧膽酸(UDCA)，不推薦應(yīng)用高劑量UDCA。PSC合并IBD時(shí)可以聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素, 療效仍不理想時(shí)也可試用抗-TNFα。近年來(lái)已經(jīng)有多項(xiàng)臨床研究［14］報(bào)道了抗-TNFα對(duì)PSC合并IBD患者的臨床療效, 雖然結(jié)果不完全一致，但總體上可明顯改善PSC的臨床表現(xiàn)。目前認(rèn)為抗-TNFα改善PSC的作用是直接機(jī)制，而對(duì)所合并IBD的治療作用是間接機(jī)制。新近還有關(guān)于整合素α4β7、黏附蛋白-1以及賴(lài)氨酸氧化酶-2位點(diǎn)的治療研究［12］，初步研究結(jié)果顯示其既對(duì)PSC有效，也對(duì)合并的IBD有效，相關(guān)機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。

1.2  IBD與PBC

PBC與IBD共存的現(xiàn)象較其他肝病與IBD共存時(shí)相對(duì)比較容易診斷，因?yàn)?0%~95% PBC患者血清抗線(xiàn)粒體抗體（AMA）陽(yáng)性。一旦M2型AMA陽(yáng)性并存在膽汁淤積的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)時(shí)則可診斷為PBC。與單純PBC易發(fā)生于女性的現(xiàn)象不同，合并IBD的PBC更易出現(xiàn)于男性，通常更年輕［15］。PBC在IBD患者中的發(fā)生率高于普通人群，雖然PBC合并UC和CD的概率大致相仿，但還是UC略常見(jiàn)。UC的病變多半不重，也很少是全結(jié)腸型。一般PBC的診斷是在IBD之后，也有同時(shí)被診斷的病例，但很少有先診斷PBC再發(fā)現(xiàn)其合并IBD的報(bào)道。當(dāng)IBD患者合并有乏力、皮膚瘙癢以及ALP、GGT上升時(shí)一定要進(jìn)行AMA自身抗體的檢測(cè)。

IBD合并PBC的病因可能是由分子模擬機(jī)制所誘導(dǎo)。具有抗原表位的腸道微生物與誘導(dǎo)PBC的某種抗原具有分子結(jié)構(gòu)上的相似性，在誘導(dǎo)IBD同時(shí)誘導(dǎo)了PBC。有研究［16］表明IBD繼發(fā)腸道細(xì)菌感染是誘導(dǎo)PBC的重要原因。另外，PBC的某些主要組織相容性復(fù)合體易感基因與IBD重疊，其是PBC合并IBD的主要遺傳易感機(jī)制。一旦確診為IBD與PBC并存，應(yīng)立即應(yīng)用UDCA進(jìn)行治療，UDCA不僅是被國(guó)際公認(rèn)對(duì)PBC最有效的藥物，而且也有助于合并IBD的恢復(fù)和預(yù)防IBD的復(fù)發(fā)。

有臨床研究［17］對(duì)151例PBC患者中6例合并IBD的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪(fǎng)，結(jié)果表明3例合并UC、3例合并CD，6例患者均有AMA陽(yáng)性和膽汁淤積的表現(xiàn)，對(duì)UDCA治療均表現(xiàn)出完全應(yīng)答的臨床療效。

1.3  IBD與AIH

AIH/PSC重疊綜合征合并IBD的報(bào)道多于單純AIH患者，為數(shù)不多的病例主要見(jiàn)于UC。AIH/PSC重疊綜合征是否合并UC與疾病嚴(yán)重程度并不相關(guān)，而且2種疾病的活動(dòng)度也沒(méi)有關(guān)聯(lián)。類(lèi)固醇激素、UDCA、6-巰基嘌呤（6-MP）聯(lián)合治療的應(yīng)答率好［18］。

一項(xiàng)關(guān)于單純AIH合并IBD的報(bào)道［19］顯示，在98例AIH患者中，39例（39.8%）合并腸道炎癥，其中10例（10.2%）合并UC，3例（3.1%）合并CD，4例合并非特異性結(jié)腸炎（4.1%）。

2  IBD與病毒性肝炎

2.1  IBD與病毒性肝炎

國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)研究先后調(diào)查了IBD患者的HBV/HCV感染率問(wèn)題。雖然各項(xiàng)研究所示IBD合并HBV/HCV的感染率不同，但多數(shù)研究表明兩者同時(shí)存在的情況與本地HBV/HCV感染率相近。我國(guó)是HBV慢性感染率較高的國(guó)家，2006年全國(guó)HBV感染率調(diào)查［20］顯示在1~19歲人群中HBsAg攜帶率為7.18%。近年來(lái)政府先后通過(guò)加強(qiáng)乙型肝炎疫苗的免費(fèi)接種，加強(qiáng)對(duì)血源、輸血以及醫(yī)源性傳播的管理，HBV的人群感染率已明顯下降，但是2004年的調(diào)查數(shù)據(jù)［21］顯示在15~29歲人群中，HBsAg的陽(yáng)性率仍達(dá)4.38%。一項(xiàng)來(lái)自上海對(duì)714例IBD患者的調(diào)查［22］表明，HBsAg陽(yáng)性率為5.46%，與當(dāng)?shù)匾话闳巳合啾葻o(wú)顯著性差異，其中UC和CD分別為5.68%和5.29%。北京多達(dá)1259例IBD患者的調(diào)查［4］表明，HBsAg的陽(yáng)性率為4.29%，與我國(guó)一般人群的感染率也相接近，但是其調(diào)查數(shù)據(jù)表明CD患者的HBsAg陽(yáng)性率略高于UC患者。廣州的一項(xiàng)調(diào)查［23］表明，CD、UC患者HBsAg的陽(yáng)性率分別為13.6%、16.8%，與一般人群13.8%感染率無(wú)明顯差異，CD和UC的差異也不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。來(lái)自韓國(guó)關(guān)于513例IBD患者的調(diào)查［24］也得到相類(lèi)似的結(jié)果。然而關(guān)于IBD患者慢性HBV/HCV感染率是否與當(dāng)?shù)匾恢碌膯?wèn)題，也有來(lái)自國(guó)際上不同的調(diào)查意見(jiàn)。巴西的一項(xiàng)調(diào)查［25］表明IBD患者HBcAb、HBsAg陽(yáng)性率明顯高于本地普通人群；法國(guó)的一項(xiàng)研究［26］表明，本地域HCV感染率僅為0.86%，而IBD患者血清HCV抗體陽(yáng)性率高達(dá)5.98%。另一項(xiàng)來(lái)自意大利的研究［27］同時(shí)檢測(cè)了HCV RNA及HCV抗體，結(jié)果表明，CD患者HCV感染率明顯高于當(dāng)?shù)仄胀ㄈ巳?，且CD患者的HCV慢性感染率高于UC患者。

2.2  免疫抑制劑治療過(guò)程中的肝炎病毒再激活

近年來(lái)抗病毒治療的進(jìn)步已經(jīng)改變了慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的預(yù)后，而且抗病毒治療慢性HCV感染完全可以達(dá)到病毒不再?gòu)?fù)發(fā)的目的。但是由于病毒生物學(xué)活性的不同，當(dāng)合并HBV感染，甚至是在病毒已經(jīng)被控制的情況下，若應(yīng)用免疫抑制劑時(shí)，則存在HBV再激活的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一旦發(fā)生HBV再激活，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，甚至死亡或不得不接受肝移植。無(wú)論自發(fā)性病毒清除，還是正在接受抗病毒治療，只要接受免疫抑制劑治療，HBV再激活的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相同。

免疫抑制劑治療中HBV再激活的定義：（1） HBV DNA陰性患者再現(xiàn)HBV DNA；（2） HBV DNA較基線(xiàn)水平增加10倍及以上；（3） HBV DNA水平上升至＞109拷貝/ml。應(yīng)用1個(gè)免疫抑制劑時(shí)HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)為20%，應(yīng)用1個(gè)以上免疫抑制劑時(shí)HBV再激活的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是80%。判斷是否發(fā)生了HBV的再激活需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀(guān)察，免疫抑制劑應(yīng)用狀態(tài)下ALT的升高常明顯晚于HBV DNA的升高，有時(shí)不易被早期發(fā)現(xiàn)［28］。

HBsAg陽(yáng)性/HBcAb陽(yáng)性患者當(dāng)接受中等劑量（10~20 mg/d強(qiáng)的松或等量類(lèi)固醇激素）或高劑量（＞20 mg/d強(qiáng)的松或等量類(lèi)固醇激素）類(lèi)固醇激素，療程≥4周時(shí)，HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)＞10%。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(AGA)共識(shí)意見(jiàn)［29］推薦在應(yīng)用類(lèi)固醇激素前要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，至少維持至免疫抑制劑治療結(jié)束后6個(gè)月。HBsAg陽(yáng)性/HBcAb陽(yáng)性、HBsAg陰性/HBcAb陽(yáng)性者，當(dāng)接受TNFα抑制劑（英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗等）治療時(shí)，HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)為1%~10%。HBsAg陽(yáng)性/HBcAb陽(yáng)性者使用≥4周低劑量類(lèi)固醇激素（＜10 mg/d強(qiáng)的松或等量類(lèi)固醇激素），HBsAg陰性/HBcAb陽(yáng)性者使用≥4周中、高劑量類(lèi)固醇激素時(shí)，HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)也為1%~10%。AGA共識(shí)意見(jiàn)對(duì)HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)在1%~10%的患者，也推薦抗病毒治療至免疫抑制劑結(jié)束后6個(gè)月，以預(yù)防HBV再激活，但AGA共識(shí)意見(jiàn)同時(shí)也強(qiáng)調(diào)應(yīng)綜合抗病毒獲益及耐藥發(fā)生可能決定是否選擇預(yù)防性抗病毒治療，尤其是對(duì)HBsAg陰性的患者。對(duì)于HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)＜1%的患者，目前AGA共識(shí)意見(jiàn)不推薦常規(guī)預(yù)防性抗病毒治療，其見(jiàn)于下述情況：HBsAg陽(yáng)性/HBcAb陽(yáng)性、HBsAg陰性/HBcAb陽(yáng)性使用傳統(tǒng)免疫抑制劑如硫唑嘌呤(AZA)、6-MP、甲氨蝶呤或口服≤1周任何劑量類(lèi)固醇激素，或HBsAg陰性/HBcAb陽(yáng)性者使用≥4周低劑量類(lèi)固醇激素（＜10 mg/d強(qiáng)的松或等量類(lèi)固醇激素）。

3  IBD合并藥物性肝損傷

目前在全球范圍內(nèi)報(bào)道具有潛在肝毒性的藥物達(dá)1100多種，而IBD患者常用的抗感染藥、激素類(lèi)藥物、免疫抑制劑等均被我國(guó)列在可誘導(dǎo)肝損傷藥物中的前7位。如果同時(shí)使用中草藥，而且并未被嚴(yán)格觀(guān)察，其導(dǎo)致藥物性肝損傷的幾率更大。藥物代謝異常、藥物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、遺傳因素、藥物介導(dǎo)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的損傷都是藥物性肝損傷的主要發(fā)病機(jī)制。在誘導(dǎo)藥物性肝損傷的常見(jiàn)藥物中抗感染藥被列在第2位，激素類(lèi)藥物被列在第4位［6］。

雖然臨床普遍應(yīng)用的美沙拉嗪較過(guò)去常用含有磺胺成分的柳氮磺胺吡啶安全，但也有其誘導(dǎo)藥物性肝損傷的報(bào)道，所以在最初用藥的5~90 d尚需進(jìn)行嚴(yán)密觀(guān)察。如果仍然選用傳統(tǒng)柳氮磺胺吡啶，應(yīng)更加警惕肝損傷。嘌呤類(lèi)藥物包括AZA和6-MP，均是誘導(dǎo)藥物性肝損傷的常見(jiàn)藥物，其誘導(dǎo)IBD患者發(fā)生肝損傷的幾率約為3%，但也有前瞻性研究［30］結(jié)果顯示其誘導(dǎo)肝損傷的概率可高達(dá)10%。既可誘導(dǎo)慢性，也可誘導(dǎo)急性肝損傷。AZA和6-MP的血藥濃度不影響其對(duì)IBD的臨床療效，但是與其誘導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)。除骨髓抑制外也包括對(duì)肝臟的毒性。AZA和6-MP在硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）的作用下生成有效代謝產(chǎn)物6-巰基嘌呤核苷酸。AGA共識(shí)推薦當(dāng)IBD患者應(yīng)用嘌呤類(lèi)藥物時(shí)，可對(duì)TPMT基因型進(jìn)行分析，存在基因突變時(shí)，其嘌呤類(lèi)藥物血藥濃度升高，不僅骨髓抑制的發(fā)生率高，肝損傷的發(fā)生率也可能會(huì)增加。TPMT在我國(guó)漢人中的變異率并不高，因此，我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)［31］并不推薦常規(guī)檢測(cè)。突變型TPMT檢出率在日本人群中也不高， 但在野生型TPMT日本IBD患者中AZA誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)生率并不低［31］。應(yīng)用AZA導(dǎo)致肝損傷后可改用6-MP治療，改用6-MP后很少發(fā)生進(jìn)一步的肝損傷。AZA是6-MP和咪唑類(lèi)藥物的復(fù)合衍生物, AZA導(dǎo)致的肝損傷應(yīng)該是其中咪唑類(lèi)藥物的作用。另外，AZA是在谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的作用下才能生成6-MP，當(dāng)機(jī)體相對(duì)缺乏該酶活性時(shí)則易發(fā)生藥物性肝損傷。雖然我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)［31］將甲氨蝶呤列在治療IBD所推薦藥物之中，但在國(guó)際范圍都很少應(yīng)用甲氨蝶呤治療IBD。雖然甲氨蝶呤誘導(dǎo)藥物性肝損傷的發(fā)生概率并不低，但病情多半比較輕微，停藥后可自行恢復(fù)。

TNFα拮抗劑英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗近年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于臨床治療IBD患者，其不僅療效好，而且也比較安全，但有關(guān)英夫利昔誘導(dǎo)肝損傷的報(bào)道并不少見(jiàn)。英夫利昔誘導(dǎo)的肝損傷在臨床上常不易被確定診斷，因?yàn)榛顒?dòng)性IBD患者本身就容易并發(fā)腸外自身免疫現(xiàn)象，包括肝功能的異常。另外IBD合并PSC、NAFLD的幾率也相對(duì)較高， 同時(shí)應(yīng)用的其他藥物也都有誘導(dǎo)藥物性肝損傷的可能。

近來(lái)澳大利亞研究組［32］報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于175例接受英夫利昔治療IBD患者合并肝損傷的調(diào)查結(jié)果。其中CD 149例，UC 29例，在英夫利昔用藥后發(fā)生肝損傷者57例，但其中RUCAM評(píng)分＜3分（可能）者只有11例，3~8分（很可能）者10例，＞8分（確定）者僅1例?；颊吆苌侔橛邪l(fā)熱和皮疹，多見(jiàn)于男性，預(yù)先存在NAFLD者更易出現(xiàn)藥物性肝損傷。之前也有關(guān)于IBD患者應(yīng)用英夫利昔誘導(dǎo)肝損傷的報(bào)道［33］，研究結(jié)果也表明其發(fā)生率并不高，臨床表現(xiàn)類(lèi)似于自身免疫性肝炎，部分患者伴有發(fā)熱和皮疹。肝損傷通常發(fā)生在應(yīng)用英夫利昔14~18周后［32］。

4  IBD合并NAFLD

IBD患者常因腹瀉、營(yíng)養(yǎng)吸收障礙以及全身炎癥反應(yīng)等，表現(xiàn)為體質(zhì)下降，甚至嚴(yán)重消瘦，按傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)一般不會(huì)關(guān)注IBD患者的脂肪肝問(wèn)題, 但是近年來(lái)已有多項(xiàng)研究［6］表明與本地一般人群相比，IBD患者脂肪肝的發(fā)生率不但不低，反而升高。近期脂肪肝的診斷方法多是超聲影像結(jié)合血清生化學(xué)檢查，之前也有結(jié)合活組織檢查的研究，更早期研究（1952年-1970年）還有根據(jù)人體解剖學(xué)結(jié)果的報(bào)道。Gizard 等［34］團(tuán)隊(duì)文章采用超聲影像結(jié)合血清生化學(xué)檢查的方法確診脂肪肝，研究共納入13項(xiàng)涉及1471例UC患者的研究，結(jié)果表明，UC患者脂肪肝的發(fā)生率平均為23%（1.5%~55%）。其中一項(xiàng)來(lái)自意大利的研究［35］以超聲影像作為診斷方法，在317例UC患者中合并脂肪肝的發(fā)生率為13.6%，高于當(dāng)?shù)匾话闳巳?.3%的發(fā)生率。Gizard 團(tuán)隊(duì)的研究中還納入了4項(xiàng)涉及604例CD患者的研究，結(jié)果表明，脂肪肝的合并率為1.5%~39.5%，其中涉及311例CD患者的最大規(guī)模研究［36］表明其合并脂肪肝的發(fā)生率是39.5%，高于當(dāng)?shù)仄胀ㄈ巳?0%的發(fā)生率。IBD患者合并脂肪肝的病因比較多，多因素分析［37］表明腸道炎癥病變的活動(dòng)度、病程、是否行小腸手術(shù)、類(lèi)固醇激素用藥史都與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。雖然到目前為止，多數(shù)研究表明IBD患者合并脂肪肝的發(fā)生率高，但也有來(lái)自美國(guó)的調(diào)查［37］表明IBD合并脂肪肝的幾率是8.2%，低于美國(guó)普通人群33.6%的報(bào)道。由此可見(jiàn)，并不能單純通過(guò)與當(dāng)?shù)厝巳褐靖伟l(fā)生率進(jìn)行對(duì)比的數(shù)據(jù)而做出簡(jiǎn)單結(jié)論。存在腹瀉、吸收障礙、食欲減退、消瘦等因素情況下IBD合并NAFLD的機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。

有研究組［38］通過(guò)肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)對(duì)380例IBD患者進(jìn)行分析，結(jié)果有33%的患者合并脂肪肝，12.2%的患者合并不同程度的肝纖維化?；颊哐逯蠺NFα蛋白水平和mRNA水平均升高，提示抗TNFα的應(yīng)用不僅能治療IBD，也有助于治療IBD合并的脂肪性肝病［39］。

除上述PSC、病毒性肝炎、藥物性肝損傷和NAFLD外，IBD患者還可合并肝淀粉樣變性、門(mén)靜脈血栓，并發(fā)肝膿腫的幾率也高于一般人群［34］。

5  小結(jié)

綜上所述，由于IBD的復(fù)雜病因和需要進(jìn)行長(zhǎng)期管理的特點(diǎn)，必須警惕其可能同時(shí)存在或在IBD病因和用藥基礎(chǔ)上并發(fā)的肝臟問(wèn)題，以真正實(shí)現(xiàn)對(duì)IBD患者的科學(xué)管理。

參考文獻(xiàn):

［1］BOONSTRA K, van ERPECUM KJ, van NIEUWKERK KM, et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with a distinct phenotype of inflammatory bowel disease［J］. Inflamm Bowel Dis, 2012, 18(12): 2270-2276.

［2］PARK SH, YANG SK, LIM YS, et al. Clinical courses of chronic hepatitis B virus infection and inflammatory bowel disease in patients with both diseases［J］. Inflamm Bowel Dis, 2012, 18(11): 2004-2010.

［3］HORN TL, REYNOLDS J, DE VILLIERS W, et al. Hepatitis C virus and inflammatory bowel disease［J］.  Dig Dis Sci, 2009,  54(6):  1171-1177.

［4］SHU HJ, LI J, YANG H, et al. Risk of hepatitis B virus reactivation in patients with inflammatory bowel disease combined with positive hepatitis B surface antigen after immunosuppressive therapies［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2016, 25(10):  1127-1131. （in Chinese)

舒慧君, 李驥, 楊紅, 等.  免疫抑制治療對(duì)HBsAg陽(yáng)性炎癥性腸病患者HBV再活動(dòng)的影響［J］.  胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2016, 25(10):  1127-1131.

［5］PAPA A, FELICE C, MARZO M, et al. Prevalence and natural history of hepatitis B and C infections in a large population of IBD patients treated with anti-tumor necrosis factor-α agents［J］. J Crohns Colitis, 2013, 7(2): 113-119.

［6］Drug-induced Liver Disease Study Group, Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines for the management of drug-induced liver injury［J］. J Clin Hepatol, 2015, 31(11): 1752-1769. (in Chinese)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組. 藥物性肝損傷診治指南［J］. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(11): 1752-1769. 

［7］ROJAS-FERIA M, CASTRO M, SUREZ E, et al. Hepatobiliary manifestations in inflammatory bowel disease: The gut, the drugs and the liver［J］. World J Gastroenterol, 2013, 19(42): 7327-7340.

［8］MAGR S, PADUANO D, CHICCO F, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with inflammatory bowel disease: Beyond the natural history［J］. World J Gastroenterol, 2019, 25(37): 5676-5686.

［9］de VRIES AB, JANSE M, BLOKZIJL H, et al. Distinctive inflammatory bowel disease phenotype in primary sclerosing cholangitis［J］. World J Gastroenterol, 2015, 21(6): 1956-1971.

［10］HIRSCHFIELD GM, KARLSEN TH, LINDOR KD, et al.  Primary sclerosing cholangitis［J］ Lancet, 2013, 382(9904): 1587-1599.

［11］LINDOR KD, KOWDLEY KV, HARRISON ME, et al. ACG Clinical Guideline: Primary sclerosing cholangitis［J］ Am J Gastroenterol, 2015, 110(5):  646-659; quiz 660.

［12］LYNCH KD, KESHAV S, CHAPMAN RW. The use of biologics in patients with inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis［J］. Curr Hepatol Rep, 2019, 18(1): 115-126.

［13］SEIBOLD F, WEBER P, KLEIN R, et al. Clinical significance of antibodies against neutrophils in patients with inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis［J］. Gut, 1992, 33(5): 657-662.

［14］ALTWEGG R, COMBES R, LAHARIE D, et al. Effectiveness and safety of anti-TNF therapy for inflammatory bowel disease in liver transplant recipients for primary sclerosing cholangitis: A nationwide case series［J］. Dig Liver Dis, 2018, 50(7): 668-674.

［15］ARAI O, IKEDA H, MOURI H, et al. Two cases of inflammatory bowel disease diagnosed in the course of primary biliary cirrhosis［J］. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi, 2010, 107(6): 900-908.

［16］MATTNER J. Impact of microbes on the pathogenesis of primary biliary cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC)［J］. Int J Mol Sci, 2016, 17(11): 1864.

［17］LIBERAL R, GASPAR R, LOPES S, et al. Primary biliary cholangitis in patients with inflammatory bowel disease［J］. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2020, 44(1):  e5-e9.

［18］TANAKA A. Autoimmune hepatitis: 2019 update［J］. Gut Liver, 2020. ［Online ahead of print］

［1９］WU XR, LAN N, MUKEWAR S, et al.  Autoimmune hepatitis is associated with a high prevalence of gut inflammatory disorders［J］. Am J Gastroenterol, 2012, 107(Suppl 1):  A1668.

［20］LIANG X,  BI S, YANG W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination［J］. Vaccine, 2009, 27(47):  6550-6557.

［21］Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B: a 2015 update［J］. J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 1941-1960. (in Chinese)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)［J］. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(12): 1941-1960.

［22］LIU XQ, QIN L. Treatment strategy of inflammatory bowel disease associated with viral hepatitis［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2016, 25(10):  1091-1093. (in Chinese)

劉曉清, 秦嶺. 炎癥性腸病合并病毒性肝炎治療策略［J］.  胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2016, 25(10):  1091-1093.

［23］HE Y, XU P, CHEN Y, et al. Prevalence and influences of hepatitis B virus infection on inflammatory bowel disease: A retrospective study in southern China［J］. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(5): 8078-8085.

［24］KIM ES, CHO KB, PARK KS, et al. Prevalence of hepatitis-B viral markers in patients with inflammatory bowel disease in a hepatitis-B-endemic area: Inadequate protective antibody levels in young patients［J］. J Clin Gastroenterol, 2014, 48(6): 553-558.

［25］TOLENTINO YF, FOGACA HS, ZALTMAN C, et al. Hepatitis B virus prevalence and transmission risk factors in inflammatory bowel disease patients at Clementino Fraga Filho university hospital［J］. World J Gastroenterol, 2008, 14(20): 3201-3206.

［26］LONGO F, HEBUTERNE X, TRAN A, et al. Prevalence of hepatitis C in patients with chronic inflammatory bowel disease in the region of Nice and evaluation of risk factors［J］. Gastroenterol Clin Biol, 2000, 24(1): 77-81.

［27］BIANCONE L, PAVIA M,  del VECCHIO BLANCO G, et al. Hepatitis B and C virus infection in Crohn’s disease［J］. Inflamm Bowel Dis, 2001, 7(4): 287-294.

［28］LORAS C, GISBERT JP, MNGUEZ M, et al. Liver dysfunction related to hepatitis B and C in patients with inflammatory bowel disease treated with immunosuppressive therapy［J］. Gut, 2010, 59(10): 1340-1346.

［29］REDDY KR, BEAVERS KL, HAMMOND SP, et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy［J］. Gastroenterology, 2015, 148(1):  215-219；quiz e16-e17.

［30］BASTIDA G, NOS P, AGUAS M, et al. Incidence, risk factors and clinical course of thiopurine-induced liver injury in patients with inflammatory bowel disease［J］. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 22(9):  775-782.

［31］Study Group of Inflammatory Bowel Disease, Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association. Expert consensus on therapeutic drug monitoring for inflammatory bowel disease in China［J］. Chin J Dig, 2018, 38(11): 721-727. (in Chinese)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組. 中國(guó)炎癥性腸病治療藥物監(jiān)測(cè)專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)［J］. 中華消化雜志, 2018, 38(11): 721-727.

［32］WORLAND T, CHIN KL, van LANGENBERG D, et al. Retrospective study of idiosyncratic drug-induced liver injury from infliximab in an inflammatory bowel disease cohort: The IDLE study［J］. Ann Gastroenterol, 2020, 33(2): 162-169.

［33］KOLLER T, GALAMBOSOVA M, FILAKOVSKA S, et al. Drug-induced liver injury in inflammatory bowel disease: 1-year prospective observational study［J］. World J Gastroenterol, 2017, 23(22): 4102-4111.

［34］GIZARD E, FORD AC, BRONOWICKI JP, et al. Systematic review: The epidemiology of the hepatobiliary manifestations in patients with inflammatory bowel disease［J］. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 40(1): 3-15.

［35］RIEGLER G, D’INC R, STURNIOLO GC, et al. Hepatobiliary alterations in patients with inflammatory bowel disease: A multicenter study. Caprilli & Gruppo Italiano Studio Colon-Retto［J］. Scand J Gastroenterol, 1998, 33(1): 93-98.

［36］BARGIGGIA S, MACONI G, ELLI M, et al. Sonographic prevalence of liver steatosis and biliary tract stones in patients with inflammatory bowel disease: Study of 511 subjects at a single center［J］. J Clin Gastroenterol, 2003, 36(5): 417-420.

［37］SOURIANARAYANANE A, GARG G, SMITH TH, et al. Risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with inflammatory bowel disease［J］. J Crohns Colitis, 2013, 7(8): e279-e285.

［38］SAROLI PALUMBO C, RESTELLINI S, CHAO CY, et al. Screening for nonalcoholic fatty liver disease in inflammatory bowel diseases: A cohort study using transient elastography［J］. Inflamm Bowel Dis, 2019, 25(1): 124-133.

［39］BARBUIO R, MILANSKI M, BERTOLO MB, et al. Infliximab reverses steatosis and improves insulin signal transduction in liver of rats fed a high-fat diet［J］. J Endocrinol, 2007, 194(3): 539-550.

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