10月31日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究組在《自然-代謝》（Nature Metabolism）上，在線發(fā)表了題為PDK4-dependent hypercatabolism and lactate production of senescence cells promotes cancer malignancy的研究論文。該研究揭示了衰老相關(guān)分泌表型（SASP）廣譜表達的同時，一種關(guān)鍵代謝因子-丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）在衰老細胞中顯著上調(diào)，后者可以介導(dǎo)衰老細胞代謝重編程并使其呈現(xiàn)一種葡萄糖高分解代謝的特性。該工作解析了細胞衰老、乳酸生成、器官退行和增齡相關(guān)疾病之間的關(guān)聯(lián)，并開創(chuàng)了相應(yīng)的干預(yù)策略。

研究組在深度分析衰老細胞的表達特征和代謝活性時發(fā)現(xiàn)，與葡萄糖分解代謝有關(guān)的蛋白酶PDK4在細胞衰老過程中顯著上調(diào)，并在不同類型衰老細胞中均有出現(xiàn)。在表達規(guī)律上，PDK4與多數(shù)SASP因子幾乎同步上調(diào)，此后基本維持在一個平臺期，并在基質(zhì)細胞中的幅度顯著高于癌細胞。研究在對前列腺癌和乳腺癌臨床樣本進行分析時發(fā)現(xiàn)，化療后階段癌癥患者病灶中PDK4的表達水平同組織中的細胞衰老程度直接相關(guān)，并與療后階段癌癥患者的生存期之間負相關(guān)。這表明PDK4在衰老細胞群中的表達可能具有重要的病理意義。

研究進而發(fā)現(xiàn)，與增殖細胞相比，衰老細胞的糖酵解強度和TCA循環(huán)活性均發(fā)生了深刻變化。與葡萄糖酵解密切相關(guān)的代謝物如DHAP、GAP和3-PG的產(chǎn)量均有上升，后兩者的變化表明衰老細胞能夠進一步利用一些中間代謝物如檸檬酸、α-酮戊二酸、谷氨酸、琥珀酸、富馬酸和蘋果酸。一些酵解支路和TCA循環(huán)相關(guān)的基因如GLUT1、MCT4、HIF1α、PGK1、PGI和CS，普遍在衰老細胞中上調(diào)表達。研究在基于荷瘤小鼠的預(yù)臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，衰老細胞的存在加速了腫瘤進展，但敲除PDK4后這一趨勢則被明顯抑制。盡管PDK4特異性抑制劑PDK4-IN的單獨治療沒有產(chǎn)生明顯益處，但化療藥物MIT治療則導(dǎo)致腫瘤顯著縮小。當PDK4-IN與MIT聯(lián)合使用時，科研人員觀察到：腫瘤進一步縮小；與安慰劑組相比，腫瘤體積總體降低了75.1%。組織學(xué)分析表明，接受MIT治療的小鼠腫瘤組織中SA-β-GAL陽性水平升高，但PDK4-IN給藥則導(dǎo)致SA-β-GAL陽性率降低，暗示PDK4可能促進化療條件下動物體內(nèi)衰老進程。

進一步，研究選擇在治療開始后的第7天從體內(nèi)解剖腫瘤，而這是耐藥性克隆出現(xiàn)之前的重要時間點之一。與安慰劑組相比，MIT本身導(dǎo)致癌細胞顯著的DNA損傷和凋亡。雖然PDK4-IN單獨用藥既不能引起典型的DDR，也不能誘導(dǎo)細胞凋亡，但與MIT聯(lián)合使用則對提高這些指標有顯著效果。在MIT給藥后，典型的凋亡指標尤其caspase 3自裂解增加，而PDK4-IN與MIT聯(lián)用則進一步增強了這一趨勢。將PDK4靶向藥物與經(jīng)典化療相結(jié)合可增強腫瘤對治療的反應(yīng)，而不會引起嚴重的全身性細胞毒效應(yīng)，且肝腎等主要器官功能未受影響，說明這一組合方案的可行性和安全性，并具有未來向臨床轉(zhuǎn)化的良好前景。

該研究由營養(yǎng)與健康所和華東理工大學(xué)共同完成。濱州醫(yī)學(xué)院和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的科研人員參與研究。研究工作得到中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會以及營養(yǎng)與健康所所級公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。

論文鏈接

衰老細胞PDK4介導(dǎo)的代謝重編程和乳酸富集型微環(huán)境對于癌癥等增齡性疾病的影響

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網(wǎng)址: 營養(yǎng)與健康所等發(fā)現(xiàn)衰老細胞代謝調(diào)控關(guān)鍵機制 http://www.u1s5d6.cn/newsview236584.html