維生素臨床研究，為何自相矛盾，又經(jīng)久不息？ 我們先回答題目中的第二個(gè)問題。 古今中外，從平民百姓到一國之君都懷有通過補(bǔ)品達(dá)到身體健康的樸素想法，所以關(guān)于維生素的臨床研究經(jīng)久不息，歷久彌堅(jiān)。例如，超過半數(shù)的美國人服用維生素等營養(yǎng)補(bǔ)充劑。從1999年到2018年的20年間，美國國立衛(wèi)生研究院 （NIH） 共撥款24億美元，資助營養(yǎng)補(bǔ)充劑研究，但鮮有成果。 營養(yǎng)補(bǔ)充劑是指從天然植物和動(dòng)物產(chǎn)品中提取或化學(xué)合成的維生素、氨基酸、礦物質(zhì)等產(chǎn)品 [1] 。然而，眾多營養(yǎng)補(bǔ)劑缺乏高水平臨床研究證據(jù)，而且即使關(guān)于同一營養(yǎng)物質(zhì)的研究結(jié)果也常常差異巨大。原因有以下幾方面。 首先，關(guān)于膳食補(bǔ)充劑是否有助于預(yù)防疾病的研究屬于一級(jí)預(yù)防研究，納入的是健康人群，需要大樣本量和長期隨訪。例如下文多次提到的VITAL研究納入近26,000名參與者，進(jìn)行5年飲食干預(yù)，之后還有更長時(shí)間隨訪。因此，如何提高參與者依從性是此類研究普遍面臨的挑戰(zhàn)，而依從性對(duì)結(jié)果有很大影響。 其次，營養(yǎng)方面的研究多采用調(diào)查問卷收集數(shù)據(jù)，易引入回憶偏倚。 第三，不論維生素、鈣還是其他營養(yǎng)物質(zhì)，市面上都有眾多產(chǎn)品，而不同產(chǎn)品的配方、質(zhì)量和劑量都不盡相同。 第四，各項(xiàng)研究雖盡可能進(jìn)行混雜因素校正，但一定會(huì)有未測(cè)量的混雜因素。 最后，流行病學(xué)調(diào)查顯示，經(jīng)常服用營養(yǎng)補(bǔ)充劑的人群往往具有比一般人群更好的生活習(xí)慣，例如經(jīng)常運(yùn)動(dòng)和健康飲食，而這些因素產(chǎn)生的益處常被歸功于維生素。 我們總結(jié)了近3年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）、Lancet和JAMA等雜志的營養(yǎng)補(bǔ)充劑臨床研究，希望您對(duì)親友或患者做出基于循證醫(yī)學(xué)的營養(yǎng)補(bǔ)充劑推薦。

維生素

       維生素D VITAL是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、2×2析因試驗(yàn)，旨在研究維生素D和ω-3脂肪酸兩種廣泛使用的補(bǔ)充劑能否降低癌癥和心血管風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)在25,871名無心血管疾病、癌癥和其他嚴(yán)重疾病病史的中老年人群（男性≥50歲，女性≥55歲，平均年齡67歲）中進(jìn)行 [2] 。參與者隨機(jī)分為4組，每日分別服用2000 IU維生素D3和840 mg ω-3脂肪酸（460 mg EPA+380 mg DHA）、維生素D3和安慰劑、ω-3脂肪酸和安慰劑或者兩種安慰劑。

       遺憾的是， 這項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果并不支持維生素D能夠預(yù)防心血管不良事件或癌癥 。 在中位時(shí)間為5.3年的隨訪中，617名參與者患侵襲性癌，維生素D組和安慰劑組的發(fā)病率和死亡率近似；805名參與者發(fā)生主要心血管不良事件（心肌梗死、卒中和心血管死亡事件），事件發(fā)生率在維生素D組和安慰劑組未見明顯差異。兩組的全因死亡率也相同（3.8%）。該研究的其他研究結(jié)果也顯示， 在一般健康成年人中，補(bǔ)充維生素D不足以改善骨密度或結(jié)構(gòu) [3] ，不能預(yù)防跌倒 [4] ，也并未降低發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn) [5] 。 VITAL試驗(yàn)結(jié)果或多或少也在其他研究中得到驗(yàn)證。歐洲的一項(xiàng)研究測(cè)試了維生素D、ω-3脂肪酸和力量訓(xùn)練聯(lián)合或單獨(dú)使用能否改善老年人的健康狀況，研究在2157名70歲以上，且近5年內(nèi)沒有重大健康問題的老年人中進(jìn)行，評(píng)估的6項(xiàng)主要終點(diǎn)為收縮壓和舒張壓的改變，簡易體能狀況量表（SPPB），蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）以及非脊椎性骨折和感染的發(fā)生率。 總體而言，在3年干預(yù)后，6個(gè)主要終點(diǎn)在任何干預(yù)組均未得到顯著改善 [6] 。 AMATERASU和SUNSHINE研究的結(jié)果同樣讓人質(zhì)疑癌癥患者補(bǔ)充維生素D3的價(jià)值。 AMATERASU研究 [7] 結(jié)果提示維生素D3并不能改善Ⅰ～Ⅲ期消化道上皮癌患者的5年無復(fù)發(fā)生存率和總生存率，SUNSHINE研究 [8] 則表明補(bǔ)充大劑量維生素D3并不能提高姑息性化療對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效。 當(dāng)然，一些研究也指出了補(bǔ)充維生素D的一些益處，但類似研究也充斥著不少矛盾之處。 如既往試驗(yàn)顯示，服用大劑量維生素D的孕婦產(chǎn)下的孩子在3歲時(shí)哮喘風(fēng)險(xiǎn)似乎較低，但當(dāng)研究者對(duì)原組中545名兒童6歲時(shí)的哮喘發(fā)病率進(jìn)行分析時(shí)，卻并未發(fā)現(xiàn)大劑量維生素D的益處。一項(xiàng)薈萃分析顯示，低體質(zhì)指數(shù)（BMI）的糖尿病前期患者每天服用劑量≥1000 IU的維生素D可小幅降低2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) [9] ，與另一項(xiàng)研究結(jié)論也有出入 [10] 。有薈萃分析 [11] 表明聯(lián)合補(bǔ)充維生素D和鈣能降低6%的骨折風(fēng)險(xiǎn)和16%的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)，單獨(dú)使用維生素D則未能降低上述風(fēng)險(xiǎn)，而這個(gè)結(jié)果又與先前的另一項(xiàng)薈萃分析 [12] 矛盾。這可能與研究對(duì)象的差異有關(guān)。 維生素C和微生物E 為了確定基線時(shí)飲食中較高的抗氧化劑和總非酶抗氧化能力（nonenzymatic antioxidant capacity，NEAC）是否與較低的帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，瑞典一項(xiàng)研究通過問卷評(píng)估了43,865名18～94歲男性和女性膳食中的維生素E、維生素C和β胡蘿卜素?cái)z入量以及NEAC信息 [13] 。在平均17.6年的隨訪期中，共檢測(cè)出465例新發(fā)帕金森病， 基線維生素E （HR，0.68；95% CI，0.52～0.90；趨勢(shì)P=0.005） 和維生素C （HR，0.68；95% CI，0.52～0.89；趨勢(shì)P=0.004） 攝入量與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。β胡蘿卜素?cái)z入量和NEAC則與帕金森病患病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。 已有研究表明，維生素E可改善非2型糖尿病患者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），但尚缺乏在2型糖尿病患者中的數(shù)據(jù)。一項(xiàng)研究 [14] 招募了105例合并2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎的患者，評(píng)估維生素E單獨(dú)用藥或維生素E與吡格列酮聯(lián)用的安全性和有效性，聯(lián)合用藥組在改善患者的非酒精性脂肪性肝炎方面效果優(yōu)于安慰劑，但單用維生素E則效果不顯著。 維生素B 值得注意的是， 有的營養(yǎng)補(bǔ)充劑不僅對(duì)健康無益，甚至還有可能有害。 一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究 [15] 評(píng)估了來自75,000多名絕經(jīng)后女性的髖部骨折情況，在基線及1984—2014間每2年進(jìn)行一次隨訪問卷調(diào)查，每4年進(jìn)行一次膳食分析。在隨訪中，共發(fā)生2304例髖部骨折。受訪人群維生素B6和B12的中位攝入量分別為3.6 mg/d和12.1 μg/d。維生素B6和B12的攝入均與絕經(jīng)后女性的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其中大量攝入兩種維生素 （B6≥35 mg/d 和 B12≥20 μg/d） 的婦女髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)最高，與低攝入組 （B6<2 mg/d 和 B12<10 μg/d） 相比，風(fēng)險(xiǎn)增加了近50%。

鈣

       提到鈣，大部分人首先想到的可能是它和骨骼健康之間的關(guān)系，增加鈣攝入量是被世界各國廣泛采取的預(yù)防骨質(zhì)疏松的策略，但仍有研究顯示， 增加鈣的攝入不太可能影響絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率 [16] 。該研究的研究對(duì)象為絕經(jīng)5年以上，年齡≥65歲，患骨質(zhì)疏松癥的婦女。結(jié)果顯示，不同劑量鈣攝入組全身骨礦物質(zhì)含量并無顯著差異或變化。 除了老年人群外，孕產(chǎn)婦也被認(rèn)為是應(yīng)該補(bǔ)充鈣劑的重點(diǎn)人群。在WHO的一項(xiàng)研究中，讓鈣攝入量低的孕婦從妊娠20周開始每日補(bǔ)鈣1500 mg確實(shí)降低了孕產(chǎn)婦發(fā)生嚴(yán)重疾病和新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn) [17] ，但對(duì)先兆子癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒有影響，這與最近一些研究的結(jié)果類似 [18] 。 在某些人群中，鈣補(bǔ)充劑似乎有害無益。 來自瑞典的一項(xiàng)研究對(duì)700名70～92歲女性進(jìn)行了研究 [19] ，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鈣劑的婦女相比于未補(bǔ)充鈣劑的婦女患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高，但僅限于有卒中病史 （OR，6.77；95% CI，1.36～33.75；P=0.020） 和腦白質(zhì)病變 （OR，2.99；95% CI，1.28～6.96；P=0.011） 的人群。

魚油

       VITAL試驗(yàn)中，與維生素D3一樣， 在任何主要心血管不良事件 （心肌梗死、卒中和心血管死亡事件） 終點(diǎn)方面，魚油 （海洋ω-3脂肪酸） 組和安慰劑組并未產(chǎn)生顯著性差異，兩組的侵襲性癌發(fā)生率和全因死亡率也相似。 后續(xù)研究還評(píng)估了服用ω-3脂肪酸對(duì)抑郁癥和情緒評(píng)分的影響 [20] ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用ω-3脂肪酸小幅增加了患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)情緒評(píng)分沒有影響，因此，不推薦成年人服用ω-3脂肪酸預(yù)防抑郁癥。 當(dāng)然，更多的研究還是把重點(diǎn)放在了探討ω-3脂肪酸預(yù)防心血管疾病方面，其結(jié)果也并未支持其對(duì)心血管系統(tǒng)的益處，甚至有研究表明， 補(bǔ)充ω-3脂肪酸可能會(huì)增加房顫風(fēng)險(xiǎn) [21,22] 。

其他

       2019年，有研究者對(duì)營養(yǎng)補(bǔ)充劑和飲食干預(yù)在預(yù)防死亡和心血管疾病結(jié)局方面的效果進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述 [23] ，對(duì)24項(xiàng)干預(yù)措施（16種補(bǔ)充劑和8種飲食干預(yù)措施）進(jìn)行了評(píng)估。研究者發(fā)現(xiàn)大部分營養(yǎng)補(bǔ)充劑和膳食干預(yù)對(duì)死亡率或心血管疾病結(jié)局沒有顯著影響，僅少量措施產(chǎn)生了顯著結(jié)果：減少鹽攝入量能夠降低血壓正常者的全因死亡率和高血壓患者的心血管相關(guān)死亡率；ω-3多不飽和脂肪酸能夠降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)質(zhì)量低）；補(bǔ)充葉酸能降低卒中風(fēng)險(xiǎn)（確定性低），但補(bǔ)充鈣和維生素D反而會(huì)增加卒中風(fēng)險(xiǎn)（確定性中等）。

我們?nèi)绾纬?/strong>

       大量臨床試驗(yàn)和薈萃分析的結(jié)果不支持未確診營養(yǎng)不良的人群服用營養(yǎng)補(bǔ)充劑的健康獲益 ，盡管目前市面上對(duì)于各種保健食品的宣傳讓人眼花繚亂，但其是否有充足的科學(xué)證據(jù)支持還有待商榷。中國并不推薦一般人群使用營養(yǎng)補(bǔ)充劑，《中國居民膳食指南》也優(yōu)先考慮從膳食中獲得充足的營養(yǎng)物質(zhì) [1,24] ，因此，與其迷信補(bǔ)充劑的效果，不如保持營養(yǎng)均衡，健康飲食。

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