不知道在實際工作中大家所在的公司是否都對清潔驗證的周期做了明確的規(guī)定，反正我工作過的和接觸過的公司都有這個規(guī)定，最初接觸清潔驗證的時候也曾困惑過，因為法規(guī)上沒有清潔驗證周期的明確規(guī)定，可是大家的驗證報告上又都有這個規(guī)定，抱著法不責眾的想法跟著大多數(shù)的觀點我做的清潔驗證方案中也做了規(guī)定，周期定為三年。為什么是三年不是兩年、四年、五年呢，說實話沒有依據(jù)，領(lǐng)導讓我看著定的別太短就行，太短總得再驗證太費事，可是我又不敢定太長，GMP認證才五年一次，定太長我自己都覺得不靠譜，所以我選擇了三年。

清潔驗證為什么到周期了要再驗證呢？

再驗證都有什么麻煩呢？

第一個問題對于很多人來說可能會有這樣的答復：我也不知道為什么要再驗證，文件說了到期了應該再驗證，其實曾幾何時我也是這么想的。后來我才知道文件中的規(guī)定是2010版GMP執(zhí)行初期，大家唯恐對法規(guī)理解不準確所以普遍按照實施指南中的描述對公司管理文件進行的設(shè)定。初期大家都是在模仿，但是在后期數(shù)據(jù)完整性及合規(guī)性檢查日益頻繁來臨時，大家才發(fā)現(xiàn)我有那么多的設(shè)備，都進行再驗證我實際根本無法執(zhí)行，所以就出現(xiàn)了一個兩難的處境，不執(zhí)行文件吧違規(guī)，執(zhí)行文件吧驗證太多根本不可能實際開展只能造假還是違規(guī)，真的是很難選擇的問題。

第二個問題應該能引起很多人大吐苦水了，對于生產(chǎn)車間來說再驗證就需要選擇最難清潔品種連續(xù)生產(chǎn)三批，批次之間需要進行大清場、清場后還要做清潔保留時限，這個保留時限最少也是24小時，有的企業(yè)選擇72小時，那就意味著生產(chǎn)完一批次需要至少定產(chǎn)1到3天才可以生產(chǎn)下批次，導致生產(chǎn)進度；對于QC來說需要增加很多的額外含量檢測樣品、微生物檢測樣品工作量增加很多；對于企業(yè)來說無論是生產(chǎn)周期延長、增加額外檢驗最終都是導致成本的上漲；當然還有另外一個問題就是為了折中很多企業(yè)選擇驗證造假。

說了這么多主要是為以下幾個問題做鋪墊：

1.清潔驗證到底是為了證明什么？

2.清潔驗證開展對象都有哪些設(shè)備？

3.清潔驗證項目與設(shè)備的關(guān)系？

4.清潔保留時限到底是為了證明什么？

5.大清場和小清場的關(guān)系？

01清潔驗證到底是為了證明什么？

個人覺得只有明白了這個問題，才能夠去研究清潔驗證到期后是否需要再驗證，怎么驗證等問題。我們先來探討下第一個問題,了解法規(guī)要求前先說點題外話，這里需要特別提示實施指南不是法規(guī)，實施指南只是行業(yè)參考，在具備條件的情況下可以多的參考實施指南，如果不具備條件生搬硬套那就是自掘墳墓，搬起石頭砸自己的腳。這就比如說有一對鄰居，一家生活條件富裕、一家生活一般，富裕人家為了孩子能夠更健康給孩子買了很多營養(yǎng)品補充，孩子吃了后身體健碩；生活條件一般的鄰居看到后也想效仿，于是也給孩子買營養(yǎng)品，可是時間長了他們才發(fā)現(xiàn)這個營養(yǎng)品他們根本沒辦法持久消費，迫于臉面他們選擇給孩子買了更廉價的營養(yǎng)品，可是吃了廉價的營養(yǎng)品后孩子并沒有達到預期效果，于是他們陷入了迷茫，好的營養(yǎng)品買不起，次的營養(yǎng)品沒效果不知道該如何抉擇來維持孩子的身體健康。殊不知從來沒有人說過不吃營養(yǎng)品孩子就會不健康，例子可能有不恰到之處，但是希望可以帶來啟示。 我們先看下法規(guī)的相關(guān)要求：

第八十四條 生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進行清潔。

第一百四十三條 清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

附錄11 第三十八條 為確認與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應當進行清潔驗證。應當根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。

從法規(guī)的描述中我們不難看出，其實清潔驗證的真正目的是證明我們所采用的清潔方法是有效的，那么如何證明有效性呢，用這種方法去清潔我們的設(shè)備。如果最終結(jié)果符合預期要求，那就說明這種方法對于某個或某些設(shè)備有效，換言之這個或這些設(shè)備就屬于這個清潔方法的范疇。說到這了我們在回頭看看我們開始時候的問題，每次準備清潔驗證到期時我們的清潔方法是否發(fā)生變化、設(shè)備是否發(fā)生變化、操作人員是否變化、生產(chǎn)品種范圍、生產(chǎn)環(huán)境等等，如果沒有我們再次進行清潔驗證又是為了去證明什么，是去證明我還是我嗎，不好意思現(xiàn)在派出所都不愿意去給你證明這個事。對于驗證我們應該拋開浮躁不安的心，平心靜氣的尋找自我，只有自己真的想明白了，別人才會信服。

02清潔驗證開展對象都有哪些設(shè)備？

附錄11 第三十八條為確認與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應當進行清潔驗證。應當根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。

附錄11第四十五條 當……最差條件的確定應當考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應當進行最差條件驗證。在同一個工藝步驟中，使用多臺同型設(shè)備生產(chǎn)，企業(yè)可在評估后選擇有代表性的設(shè)備進行清潔驗證。

從法規(guī)的描述中我們可以得知與藥品直接接觸的設(shè)備是必須要進行清潔驗證的，其次是同型設(shè)備不需要逐個進行清潔驗證，例如顆粒分裝時我有分裝機12臺，設(shè)備構(gòu)造、工作原理、材質(zhì)及配件等都相同那么我就可以選擇其中一臺進行清潔驗證，這樣可以有效的減少驗證取樣量和檢驗工作量。

這里需要特別注意的是法規(guī)說的是同型設(shè)備而非同型號，現(xiàn)代漢語解析中：

型：鑄造器物用的模子。

型號：〖model〗指機械等的性能、規(guī)格、大小。

從這里我們可以看出法規(guī)中說的是工作原理及功能相同或類似的設(shè)備，而絕非是一模一樣的設(shè)備，例如我又兩個提取罐一個8T一個3T我認為是同型設(shè)備、我又一臺雙效濃縮器和一臺三效濃縮器我也認為是同型設(shè)備，我只要選擇其中更具代表性的設(shè)備來對清潔方法有效性進行確認即可，無需逐個設(shè)備進行，這樣在工業(yè)化生產(chǎn)過程中我們可以更好的節(jié)省生產(chǎn)成本，用更有限的資源去創(chuàng)造更多的價值，減少這些可規(guī)避的資源浪費。

03清潔驗證項目與設(shè)備的關(guān)系？

GMP第138條和附錄11第2條中都提到了確認和驗證的范圍和程度應根據(jù)風險評估結(jié)果來確定，最初時對于這個條款我的第一印象是這就是一句所謂的官話、一個口號，為了更好的和國際接軌。但是當被無休止的清潔驗證、清潔再驗證困惑時我又好像讀懂了這句話的真正含義，法規(guī)中只是確定了需要驗證設(shè)備的范圍，但是并沒有說所有的設(shè)備都需要用含量測定這種定量的方法來證明清潔方法的有效性。實際工作中我們可以基于設(shè)備生產(chǎn)方式的不同、與物料接觸方式的不同、接觸物料種類的不同、生產(chǎn)環(huán)境的不同等對設(shè)備進行評分，不同的分數(shù)對應這不同的風險層級，不同的風險層級對應著不同的響應措施，例如在實際生產(chǎn)過程中我們可以簡單的將物料與設(shè)備的接觸方式劃分為物理和非物理兩種，所謂的物理就是單純的機械接觸，不存在額外的因素；而非物理接觸則包括了加熱、高速攪拌、酸堿及有機的溶劑介入等方式；如簡單的物理接觸時的混合、膠囊劑鋁塑生產(chǎn)等因接觸方式的簡單性我們可以進行簡單的定性方法檢測；而像提取、濃縮、濕法制粒、壓片等生產(chǎn)因接觸方式的相對復雜性我們就需要有針對性的開展定量的殘留檢測；最后對于特殊種類產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備及接觸方式很復雜的設(shè)備則需要在定量檢測的基礎(chǔ)上增加半致死量、細菌內(nèi)毒素及臨床數(shù)據(jù)的綜合考慮去進行評估。

具體明細如下表：

評定標準分值表

 接觸方式

等級

描述

對應分值

1

物理接觸如：中藥材切制、飲片混合

1

2

較復雜非物理接觸：加熱、加壓、冷藏等

2

3

復雜非物理接觸：真空加熱、高速混合剪切、酸堿及有機溶劑介入、高溫萃取等

3

 物料溶解性

等級

描述

對應分值

1

極易溶解：在清潔劑中可以任意比例溶解

1

2

易溶解：在清潔劑中可以適當比例溶解

2

3

不易溶解：在清潔劑中溶解很少懸浮存在或需要改變清潔劑溫度、限定PH等

3

物料性質(zhì)

等級

描述

對應分值

1

極易清潔物料：以固體形式存在，如中藥飲片等

1

2

易清潔：

以固體形式存在且溶于清潔劑

以非固體形式存粘度及密度很低

2

3

不易清潔：以非固體形式存粘度及密度較高，

3

溶劑種類

等級

描述

對應分值

1

安全無毒性：如飲用水、純化水、注射用水等

1

2

ICHQ3 中三類溶劑：如乙醇

2

3

ICHQ3 中一、二類溶劑

3

雜質(zhì)：殘留溶劑的指導原則ICH Q3C(R6)

等級判定標準

①每項評定內(nèi)容如無法準確判定等級，給予分值時應以患者安全為導向選擇高分值評定；

②如單個或個別項目出現(xiàn)最高等級，整體得分風險等級不高應根據(jù)實際情況評估需開展哪一種清潔驗證；

③如評定標準項目對設(shè)備不適用，用“－”表示；

④是否需要開展微生物項目清潔驗證取決于設(shè)備所處生產(chǎn)環(huán)境；

⑤專設(shè)設(shè)備無需開展殘留檢測；

⑥物料存在較大毒性時應開展最高級別驗證措施；

風險評

估得分

風險

等級

對應措施

驗證項目

≦3

A

可接受但需要開展清潔方法驗證

微生物

定性殘留檢測

4－18

B

可接受但需要開展清潔方法驗證

微生物

定量殘留檢測

≧19

C

通常不可接受，需要開展深入的清潔方法驗證

微生物

半致死量

毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學文獻資料的評估

細菌內(nèi)毒素污染

總結(jié)

選擇何種形式去進行清潔驗證的前提是你所生產(chǎn)的藥品是哪一種風險的，如果是一個飲片生產(chǎn)企業(yè)其實有不少設(shè)備個人覺得都不用驗證，就像中藥材的切制、混合等，品種的風險等級直接決定著殘留情況對患者安全性的威脅，這些都應該是風險評估時需要考慮的因素。以上內(nèi)容僅供參考，希望可以給閱讀者帶來更多的思考方向。

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