翻譯 by 曹天玲、楊遠(yuǎn)涵、張彬、方帥淇

　　“吃米帶點糠，營養(yǎng)又健康；飯前喝口湯，永遠(yuǎn)沒災(zāi)殃”，想必大家都或多或少經(jīng)歷過親友們關(guān)于飲食方面的“諄諄教誨”，每次應(yīng)聲點頭的同時也不免會生出幾分疑惑，這些朋友圈中神乎其神的“長壽飲食小秘方”是否真的名副其實呢？今天小編就給大家分享一篇來自南加州大學(xué)長壽研究所的Valter D. Longo教授和UW-Madison大學(xué)醫(yī)學(xué)系的Rozalyn M. Anderson教授于2022年4月28日在Cell上合作發(fā)表的一篇標(biāo)題為“Nutrition, longevity and disease: From molecular mechanisms to interventions”的綜述文章，該文章討論了從模式生物研究到人群流行病學(xué)研究的一系列成果并總結(jié)了有利于健康衰老的飲食方案，定義了科學(xué)版本的長壽飲食策略，為大家更好地辨別生活中各式各樣的“飲食秘方”提供了參考。

　　摘 要

　　飲食包羅萬象，涉及食物成分、卡路里攝入量以及禁食期的長度和頻率等多種因素，對壽命和健康壽命有著極其重要的影響。本文分析了以單細(xì)胞生物、嚙齒動物、猴子和人類的衰老與營養(yǎng)關(guān)系為研究主體的文章，并將長壽與保守的生長和代謝通路聯(lián)系起來，概述了它們在衰老和衰老相關(guān)疾病中的作用。本文重點在于借鑒流行病學(xué)、模式生物、臨床和百歲老人的研究成果，總結(jié)出可延緩衰老和預(yù)防疾病的營養(yǎng)策略，并強調(diào)需要避免的誤區(qū)，如因過度節(jié)食而導(dǎo)致的營養(yǎng)不良和虛弱。本文綜合多生物體的研究，針對不同年齡和健康狀況定義了長壽飲食，希望能夠促進(jìn)人類壽命和健康壽命的延長。

　　介 紹

　　公元前440年，希臘醫(yī)生希波克拉底認(rèn)為“食物也可以成為預(yù)防、治療疾病的藥物”，目前這種觀點已得到了證明。對于從細(xì)菌到人類的各個物種來說，通過改變進(jìn)食的數(shù)量、種類以及時間可能是目前改善健康狀態(tài)、延長壽命和健康壽命的最有效、最可行和最安全的干預(yù)措施之一。實驗也表明從單細(xì)胞生物到人類，營養(yǎng)物質(zhì)和細(xì)胞反應(yīng)之間的基本關(guān)系較為保守。因此，在模式生物上獲得的研究成果，可能會給我們帶來很大的啟示。目前雖進(jìn)行了大量實驗，但能夠改善健康狀態(tài)的營養(yǎng)成分的類型、劑量和組合仍然存在爭議。越來越多的實驗也表明營養(yǎng)物質(zhì)的攝取必須根據(jù)個體的年齡、性別、遺傳和代謝風(fēng)險狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整，而且量身定制的飲食建議對于實現(xiàn)完全有益的效果至關(guān)重要。除了個性化飲食干預(yù)之外，了解和利用這些進(jìn)化上保守的機制將是改善人類健康狀態(tài)和延長壽命的關(guān)鍵。因此，本文探討了短壽命物種的營養(yǎng)、禁食、基因與壽命之間的聯(lián)系，并將這些聯(lián)系與靈長類動物和人類（包括百歲老人）的臨床和流行病學(xué)研究聯(lián)系起來。基于眾多科學(xué)家累積的多系統(tǒng)的研究成果和研究方法，我們定義了長壽飲食，為合理膳食的推廣以及未來研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。

　　短壽命物種營養(yǎng)和衰老關(guān)系的相關(guān)研究

　　該部分概括地介紹了通過抑制營養(yǎng)反應(yīng)基因和通路的功能或改變營養(yǎng)物質(zhì)的數(shù)量、種類和調(diào)節(jié)它們的投喂模式來改變衰老速度的實驗證據(jù)。以酵母、線蟲和果蠅的研究為例，我們討論了營養(yǎng)調(diào)節(jié)長壽背后的生物學(xué)過程并總結(jié)出新的共同點，這些共同點表明代謝和生長調(diào)節(jié)通路會對健康壽命產(chǎn)生關(guān)鍵影響。我們還特別強調(diào)了進(jìn)化上保守的機制以及這些機制是如何影響衰老調(diào)節(jié)的。從短壽命物種的研究中獲得的見解為研究長壽基本生物學(xué)以及研究營養(yǎng)成分的種類和數(shù)量對壽命和健康壽命影響的分子機制奠定了重要基礎(chǔ)。

　　酵母

　　酵母的衰老一般是通過測量非分裂細(xì)胞的存活率（時序壽命）或單個母細(xì)胞的復(fù)制能力（復(fù)制壽命）來評估的。因此，我們將關(guān)注同時參與兩種壽命的基因和通路?？捎脿I養(yǎng)成分的數(shù)量和類型是調(diào)節(jié)簡單生物生命史幾乎每個階段的核心。糖和特定氨基酸在調(diào)節(jié)酵母的應(yīng)激抵抗能力和長壽通路方面具有很強的作用。例如，在釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）實驗室菌株中，細(xì)胞通常生長在由碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)混合而成的營養(yǎng)物質(zhì)上。其中，葡萄糖會激活酵母 Ras-腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）-PKA 通路，而氨基酸可以調(diào)節(jié)Pkh/PDK和Tor-Sch9/S6K 通路。若Tor-Sch9/S6K 或Ras-AC-PKA 通路發(fā)生降低自身活性的突變，則會伴隨發(fā)生抗應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子 Msn2/Msn4 的激活、抗氧化酶的表達(dá)增加、DNA 損傷減少以及生殖期的延長，這都會促進(jìn)酵母的壽命和健康壽命的延長。兩種通路中的基因突變對壽命都有累加效應(yīng)，這表明有不止一種方法可以利用生長通路來延長壽命。

　　飲食成分和禁食對衰老的分子影響成為近期的研究熱點。酵母的熱量限制（caloric restriction , CR）研究一般通過降低糖（例如，葡萄糖從2% 降到 0.5%）或氮源（例如，氨基酸限制）的劑量來實現(xiàn)。其中，氮限制的遺傳學(xué)研究表明，自噬、線粒體功能、翻譯、RNA 加工和應(yīng)激反應(yīng)對于延長壽命都很重要。盡管不同碳源（例如葡萄糖、半乳糖）的限制對延長壽命有不同的影響，但與長壽相關(guān)的共同關(guān)鍵通路都涉及糖酵解和三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)調(diào)控、氧化磷酸化、脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、DNA 損傷、細(xì)胞凋亡和自噬幾個通路。而從機制上說壽命的延長與抗應(yīng)急能力增加、氧化還原代謝水平改變以及潛在的脂質(zhì)和過氧化物酶體代謝的增加有關(guān)。因此，在這種單細(xì)胞真核生物模型中進(jìn)行的衰老研究顯示了應(yīng)激和營養(yǎng)信號通路之間的相互聯(lián)系，并表明由葡萄糖和氨基酸激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路降低了抗應(yīng)激能力，加速了新陳代謝和生長，從而縮短了壽命。

　　線蟲

　　在秀麗隱桿線蟲中，胰島素信號通路影響壽命的關(guān)鍵因子與酵母中的相似，包括胰島素受體（insulin receptor ，IR）同源物Daf-2、AKT、TOR和應(yīng)激抵抗叉頭轉(zhuǎn)錄（forkhead transcription，F(xiàn)OXO）因子Daf-16。除了線粒體功能、代謝適應(yīng)、核受體信號傳導(dǎo)、翻譯調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)的作用外，關(guān)于線蟲壽命調(diào)控的遺傳學(xué)研究也涉及應(yīng)激信號傳導(dǎo)。線蟲中最早發(fā)現(xiàn)的一些長壽基因（age-1 和 clk-1）與胰島素、生長信號和線粒體功能有關(guān)。而隨后發(fā)現(xiàn)這些基因突變體與線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（mitochondrial unfolded protein response，mitoUPR）相關(guān)，mitoUPR會通過應(yīng)激反應(yīng)信號導(dǎo)致先天免疫反應(yīng)敏感。另外，其它幾項研究表明，飲食限制（dietary restriction，DR）（表 1）和胰島素樣信號傳導(dǎo)減少促進(jìn)長壽背后的機制相似但不完全相同。

　　表1 詞匯表

　　飲食限制（dietary restriction，DR）：描述特定飲食成分或數(shù)量減少的廣義術(shù)語

　　熱量限制（caloric restriction，CR）：總熱量攝入減少

　　蛋白質(zhì)限制（protein restriction，PR）：飲食中蛋白質(zhì)含量的減少

　　蛋氨酸限制（methionine restriction，MR）：飲食中蛋氨酸水平的降低

　　限時喂養(yǎng)（time-restricted feeding，TRF）：減少每日可進(jìn)行食物攝入的時期（動物研究）

　　限時進(jìn)食（time-restricted eating，TRE）：減少每日可進(jìn)行食物攝入的時期（臨床研究）

　　間歇性禁食（intermittant fasting，IF）：每天或每周短期禁食 12-48 小時

　　定期禁食（periodic fasting，PF）：持續(xù) 48 小時或更長時間的長時間禁食，通常每月發(fā)生兩次或更少

　　禁食模擬飲食（fasting-mimicking diet，F(xiàn)MD）：一種營養(yǎng)計劃，其成分的含量不會干擾禁食反應(yīng)

　　生酮飲食（ketogenic diet，KD）：脂肪含量非常高，碳水化合物含量非常低的飲食

　　健康壽命（healthspan）：維持健康狀態(tài)和機體功能的生命周期

　　長壽飲食（longevity diet，LD）：旨在提高健康壽命的飲食成分或飲食方案

　　線蟲一般通過細(xì)菌注入層提供食物，因此，線蟲的DR通常是通過食物稀釋來實現(xiàn)的。因線蟲個體的實際卡路里攝入量無法被量化，因此線蟲研究中一般會使用DR而不是CR一詞。實驗表明，DR可有效延長線蟲的壽命，DR處理會導(dǎo)致多種經(jīng)基因篩選鑒定出的長壽基因的募集，包括調(diào)節(jié)生長信號、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、應(yīng)激反應(yīng)和代謝通路的基因。在線蟲中，禁食會誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)并進(jìn)一步誘導(dǎo)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)的通路，維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的穩(wěn)定，表明禁食會誘導(dǎo)產(chǎn)生代謝相關(guān)的保護(hù)機制。線粒體和過氧化物酶體功能也與DR調(diào)節(jié)線蟲壽命的機制有關(guān)。其中，線粒體結(jié)構(gòu)的重塑是長壽所必需的，過氧化物酶體的參與則表明在營養(yǎng)缺乏期間脂質(zhì)燃料的重要性。大家普遍認(rèn)為激活或抑制相關(guān)基因是延長壽命的關(guān)鍵，但壽命延長還涉及其它調(diào)節(jié)機制。DR處理會通過RNA加工來改變基因表達(dá)，使得代謝以脂質(zhì)代謝為基礎(chǔ)。調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)整體穩(wěn)態(tài)（protein homeostasis，proteostasis）在DR機制中也很重要，盡管整體蛋白翻譯減少了，但部分重要翻譯會被優(yōu)先考慮，這表明蛋白質(zhì)合成的調(diào)整更細(xì)致，而不是簡單的節(jié)能減少。在細(xì)胞方面，增強自噬的遺傳策略可以延長線蟲的壽命，這表明回收和/或去除受損蛋白質(zhì)的重要性。自噬的保護(hù)作用與線粒體功能有關(guān)，表明代謝調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)通路參與長壽調(diào)節(jié)。通過蛋白酶體系統(tǒng)靶向降解蛋白質(zhì)的效率或效果也容易受到年齡的影響，但可以通過模擬DR或抑制生長信號的遺傳策略來挽救。線蟲模型中的衰老研究顯示了與長壽調(diào)節(jié)相關(guān)通路和過程的復(fù)雜性，并指出了它們之間的關(guān)鍵相互作用，其中生長變化伴隨著新陳代謝的變化，進(jìn)而影響生長和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

　　果蠅

　　有大量證據(jù)表明，減少的胰島素樣信號傳導(dǎo)也延長了黑腹果蠅的壽命。其中，包括胰島素受體底物（Chico）、AKT和叉頭轉(zhuǎn)錄因子（dFOXO）的果蠅同系物在內(nèi)的因子也被確定為長壽調(diào)節(jié)因子。實驗表明，抑制生長信號的藥理學(xué)策略可有效延長果蠅的壽命。果蠅的極易獲得性和明確的遺傳背景使果蠅成為良好的研究模型，在探索遺傳和營養(yǎng)相互作用調(diào)節(jié)壽命方面起到了推動性作用。果蠅的研究表明遺傳和飲食之間的相互作用會影響壽命。不同遺傳背景下，與長壽都相關(guān)的代謝因子包括糖酵解和糖異生的中間體磷酸烯醇丙酮酸、氨基酸蘇氨酸和精氨酸以及α酮戊二酸，他們是TCA、轉(zhuǎn)氨反應(yīng)和基因表達(dá)表觀遺傳調(diào)控的關(guān)鍵因素。有趣的是，投喂檸檬酸鹽或β-羥基丁酸鹽（酮體的一種成分）的果蠅更健康，壽命更長，該機制不同于其它生物禁食對長壽的影響，將TCA循環(huán)和生酮與長壽聯(lián)系起來。就宏量營養(yǎng)素平衡而言，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)非常低或非常高時，都會對生存產(chǎn)生負(fù)面影響，這與小鼠和人類研究結(jié)果一致。

　　果蠅的DR也是通過稀釋飲食實現(xiàn)，DR對于長壽的影響是部分獨立于胰島素樣信號通路起作用的。菌株之間的遺傳差異會影響DR提高存活率的能力。轉(zhuǎn)錄分析表明DR處理后，分子變化從氧化代謝的激活開始，其次是應(yīng)激信號和脂質(zhì)代謝的激活，然后是自噬、應(yīng)激的激活以及為增加FAO和糖異生基因表達(dá)的代謝轉(zhuǎn)換。果蠅的蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明不同果蠅對DR反應(yīng)的細(xì)微差異具體取決于動物的年齡。

　　間歇性禁食（intermittent fasting，IF）也能有效延緩成年果蠅的衰老，但對老年果蠅需要恢復(fù)任意飲食的狀態(tài)，這指出，與在人和老鼠中的研究報導(dǎo)一致，對簡單生物也需要進(jìn)行特定年齡的飲食干預(yù)。IF通過減少蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)通路隨年齡下降的水平，并影響應(yīng)激反應(yīng)和炎癥來延長壽命。此外，IF雖與DR類似，但還保留了基因表達(dá)調(diào)控的完整性。果蠅禁食會誘導(dǎo)在代謝調(diào)節(jié)中起重要作用的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子cAMP應(yīng)答性CREB，并同時影響炎癥和免疫通路。實驗表明，限時喂養(yǎng)（time-restricted feeding，TRF）也是有益的，并且與異位脂質(zhì)儲存的消耗有關(guān)。

　　對短壽命物種研究的借鑒

　　短壽命物種的研究成果對于推進(jìn)營養(yǎng)和衰老研究領(lǐng)域非常重要。調(diào)節(jié)這些模式生物健康和壽命的基因以及許多關(guān)鍵的衰老遺傳通路受營養(yǎng)水平和成分的調(diào)節(jié)。對簡單生物體的研究還表明，個體生物體中響應(yīng)營養(yǎng)變化的基因能夠改善健康狀態(tài)和延長壽命。此外，營養(yǎng)成分與參與長壽調(diào)控的通路之間存在復(fù)雜的相互作用。此外，發(fā)病年齡會影響飲食效果，這與在哺乳動物中的研究相似。在短壽命物種中，衰老似乎是通過抑制生長和改變代謝通路來調(diào)節(jié)的。與衰老延遲的機制類似，禁食相關(guān)的機制也包括應(yīng)激抵抗、脂質(zhì)燃料的利用以及蛋白質(zhì)穩(wěn)定機制的激活（圖 1）。此外，大量證據(jù)表明，包括線粒體能量代謝、自噬和應(yīng)激反應(yīng)在內(nèi)的細(xì)胞過程可能是實現(xiàn)飲食操縱誘導(dǎo)長壽的原因。重要的是，這些特征在哺乳動物中至少部分保守。

　　圖 1 在酵母、蠕蟲、果蠅和小鼠中發(fā)現(xiàn)的與長壽相關(guān)的保守通路

　　新陳代謝的改變包括與節(jié)能、脂質(zhì)燃料使用的激活以及生長抑制和合成通路相關(guān)的特征變化。在細(xì)胞水平上，改善衰老表型與增加的代謝物循環(huán)、自噬、減少的翻譯、蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)以及與抗氧化和其他應(yīng)激反應(yīng)通路相關(guān)的維護(hù)和修復(fù)增強有關(guān)。細(xì)胞器之間的相互作用受能量狀態(tài)的影響，細(xì)胞器之間會關(guān)聯(lián)調(diào)控以適應(yīng)與較低的營養(yǎng)和低生長信號條件相關(guān)的代謝狀態(tài)?？偨Y(jié)來說在短壽命物種中發(fā)現(xiàn)的與長壽相關(guān)的保守通路涉及代謝重編程、增強修復(fù)和循環(huán)機制，以及生長抑制和大分子合成減少。

　　哺乳動物的營養(yǎng)物質(zhì)反應(yīng)通路

　　本節(jié)中，我們將探索特定營養(yǎng)物質(zhì)對哺乳動物衰老和疾病相關(guān)遺傳途徑的調(diào)節(jié)。我們主要關(guān)注前一節(jié)中提到的跨物種保守的長壽調(diào)節(jié)機制。

　　蛋白-內(nèi)分泌軸

　　在非限制性喂養(yǎng)策略下，喂食添加蛋白質(zhì)和某些氨基酸（包括蛋氨酸）的飲食可以顯著提高生長激素（growth hormone，GH）信號和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）水平（圖2）。毫不奇怪，這種飲食也會通過激活促衰老軸（包括更高水平的循環(huán)IGF-1）來縮短嚙齒動物的壽命。例如，在小鼠飲食中將從蛋白質(zhì)（自于酪蛋白或大豆）中攝入的卡路里從18%下調(diào)至7%，都將會導(dǎo)致IGF-1水平下降超過30%，IGFBP1（IGF-1信號傳導(dǎo)的抑制劑）水平增加了一倍。同樣，在美國，高蛋白飲食者血液中IGF-1水平明顯高于低蛋白飲食者。衰老遺傳學(xué)研究也徹底改變了我們對飲食限制影響哺乳動物衰老和壽命的機制的理解。根據(jù)對酵母和果蠅的觀察，導(dǎo)致生長基因（對小鼠，生長激素和生長激素受體[GHR]）嚴(yán)重缺失的突變可以延長35%-50%的壽命。GH和GHR上游生長激素釋放激素受體（growth hormone releasing hormone receptor，GHRHD）的缺乏也延長了小鼠20%-25%的壽命，這表明GHRH-GH-GHR軸是衰老和壽命的重要調(diào)節(jié)因子。生長激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）和生長激素受體缺乏（growth hormone receptor deficiency，GHRD）都會導(dǎo)致循環(huán)中的IGF-1水平嚴(yán)重下降，而IGF-1是促進(jìn)哺乳動物生長的核心因子。這種循環(huán)IGF-1的減少和GHRD引起的胰島素水平的降低，以及潛在的細(xì)胞自主調(diào)控的GHR信號降低，似乎對延長壽命十分重要。

　　正如預(yù)期的那樣，衰老是許多疾病的主要危險因素，GHRD小鼠發(fā)生腫瘤的比例相比于野生型小鼠的83.3%下降到42.1%，20%的野生型小鼠患有腺癌，但GHRD小鼠沒有。GHRD小鼠也免受胰島素抵抗和年齡依賴性認(rèn)知衰退的影響。胰島素和IGF-1可以激活不同類型細(xì)胞中胰島素和IGF-1受體以及下游的IRS、PI3K-AKT和TOR-S6K通路。事實上，與野生型小鼠相比，缺少一個IGF-1R基因拷貝的小鼠延長了16%-33%壽命，其中雌性小鼠受到更強的影響，IRS-1基因突變的小鼠（該基因編碼IGF-1和胰島素受體下游功能的蛋白質(zhì)）也延長了16%-30%的壽命。此外，S6K基因的敲除突變可以延長小鼠的壽命，在異質(zhì)性的小鼠中，從中年開始使用雷帕霉素（TOR-S6K抑制劑）可以延長壽命。降低IGF-1和胰島素信號在延長小鼠壽命中的作用與降低胰島素樣信號在延長線蟲和果蠅壽命中的作用是一致的，前面已經(jīng)討論過。

　　人類GHR基因的突變會導(dǎo)致嚴(yán)重的GHR和循環(huán)IGF-1不足，這表明GHR基因突變對年齡相關(guān)疾病具有抵抗作用。酵母、果蠅、小鼠的研究也發(fā)現(xiàn)TOR-S6K或GH-IGF-1/胰島素信號通路的突變會導(dǎo)致侏儒癥，長壽及健壽壽命的延長。事實上，在厄瓜多爾的GHRD受試者中，癌癥發(fā)病率非常低，這與Zvi Laron在世界其他地區(qū)對GHRD受試者的觀察結(jié)果一致。厄瓜多爾GHRD受試者的糖尿病發(fā)病率也很低，盡管肥胖率很高，這可以解釋為這些受試者的胰島素敏感性增加。此外，GHRD受試者表現(xiàn)出與年輕人相似的認(rèn)知表現(xiàn)。值得注意的是，GHRD對人類肥胖、胰島素敏感性、糖尿病、癌癥和認(rèn)知下降的影響與小鼠的影響一致。

　　糖-內(nèi)分泌軸

　　除了蛋白質(zhì)-內(nèi)分泌軸，糖也可以在促衰老的信號傳遞中發(fā)揮核心作用。對于釀酒酵母來說，葡萄糖也可能通過增加胰島素的釋放和直接激活某些促衰老通路來促進(jìn)哺乳動物的衰老。在大鼠心肌細(xì)胞中，葡萄糖限制通過調(diào)節(jié)蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）誘導(dǎo)早期生長反應(yīng)蛋白1（early growth response protein 1，Egr1）轉(zhuǎn)錄因子（酵母Msn2/Msn4的同源物）的激活。葡萄糖也可以激活mTORC1, mTORC1可以監(jiān)控糖酵解代謝產(chǎn)物磷酸二羥基丙酮（dihydroxyacetone phosphate，DHAP）。毫不奇怪，腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase，AC）和PKA亞基的突變都延長了小鼠的壽命并降低了患病率。破壞主要在心臟和大腦表達(dá)的5型AC，可以增加小鼠30%的中位壽命，并降低小鼠心肌病的患病率，這一過程可能是通過減少氧化損傷實現(xiàn)的，類似于酵母中AC對壽命的影響。破壞雄性小鼠PKA的RIIb亞基，也可能與延長壽命、降低空腹血糖和胰島素水平以及防止左心室肥厚有關(guān)。

　　總之，蛋白質(zhì)、某些氨基酸或糖引起的激素、因子和基因通路的水平（活動）的增加一直與生物體（從酵母到人類）加速老化和/或年齡相關(guān)的疾病有關(guān)。其中，GH-IGF-1軸、Tor-S6K通路，以及通過升高胰島素或直接細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的葡萄糖依賴反應(yīng)是最保守的，最有可能成為延長壽命藥物的靶點。無論如何，持續(xù)性、間歇性或周期性的飲食干預(yù)可能是調(diào)節(jié)這些途徑的最佳選擇，至少在最初階段是這樣。因為飲食干預(yù)可以產(chǎn)生協(xié)同反應(yīng)影響衰老和疾病，并且在短期和長期使用后依然是安全的方法。這些反應(yīng)可能已經(jīng)進(jìn)化到，當(dāng)食物不足以滿足生長或繁殖時，讓生物體進(jìn)入一種高度保護(hù)和緩慢老化的維持模式。

　　熱量限制

　　嚙齒動物的熱量限制（CR）

　　目前有大量CR有益與健康指數(shù)的文獻(xiàn)，其中涉及嚙齒動物中多種衰老相關(guān)疾病和狀況的發(fā)生和發(fā)展。CR影響壽命和疾病的機制涉及上述的營養(yǎng)反應(yīng)信號基因，盡管也涉及其他機制，例如預(yù)防胰島素抵抗和代謝性疾病。事實上，脂肪減少是嚙齒動物CR的一個標(biāo)志，脂肪減少也與脂肪功能的變化有關(guān)，這些變化包括與代謝穩(wěn)態(tài)相關(guān)的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)因子的分泌。并不是所有的物種對相同程度的限制都有相同的反應(yīng)，近年來性別二態(tài)性已經(jīng)成為衰老營養(yǎng)研究的一個焦點。CR對嚙齒類動物的生長反應(yīng)有明顯的抑制，雖然確定CR是否使生物體對特定的傳染病敏感很重要，但有證據(jù)表明免疫反應(yīng)確實得到了改善。在嚙齒類動物研究中，一個緊迫的問題是，是否可以通過控制飲食組成或喂食時間來利用CR已知的好處，而且飲食組成或喂食時間之間可能存在相互作用（見下文）。由于近年來關(guān)于嚙齒動物CR的文獻(xiàn)已被廣泛綜述，在這篇綜述中，我們將重點關(guān)注CR在猴子和人類中的影響。

　　猴子的熱量限制

　　非人靈長類動物是生物醫(yī)學(xué)研究的高轉(zhuǎn)化模型，恒河猴獼猴是衰老研究的最佳模型之一。兩項關(guān)于長期CR對衰老和健康影響的著名研究已進(jìn)行了30多年，一項在威斯康辛國家靈長類動物研究中心進(jìn)行，另一項在美國國家衛(wèi)生研究院老化研究所的內(nèi)部項目中進(jìn)行。盡管最初的報告似乎相互矛盾，但隨后的對比研究發(fā)現(xiàn)，體重較輕、吃得較少的猴子壽命更長，直到晚年健康狀況都更好。

　　CR在猴子身上的特征與在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)的特征一致，包括較低的脂肪、較低的空腹血糖和胰島素、較高的胰島素敏感性和更有利的血脂水平。重要的是，在人類CR的短期臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)了相同的特征。非人靈長類動物的CR與幾個健康老化指標(biāo)相關(guān)。對CR猴子進(jìn)行的MRI研究表明，基于與年齡相關(guān)的灰質(zhì)體積損失推斷，大腦衰老被推遲，這與胰島素敏感性的提高和白質(zhì)的維持有關(guān)。CR還能有效延緩肌肉減少癥，保持肌肉質(zhì)量，防止與年齡相關(guān)的體力活動減少，并降低隨著年齡增長而升高的運動代謝成本。也有證據(jù)表明，CR保留了T細(xì)胞庫，這反對一種被認(rèn)為與疾病脆弱性直接相關(guān)的年齡表型。在骨骼肌中，CR增加了參與能量代謝和蛋白平衡的基因表達(dá)，降低了參與免疫和炎癥通路的基因表達(dá)，保持了纖維代謝和纖維橫截面積，延緩了纖維化和脂肪浸潤。在系統(tǒng)層面上，延遲的肌肉老化與胰島素敏感性有關(guān)。血清代謝組學(xué)揭示了嚙齒動物和猴子對CR的相似反應(yīng)，包括酮體、脂肪酸和與禁食相關(guān)的因子（包括琥珀酸、谷氨酰胺和乳酸）的富集。這些研究表明，從小鼠到非人靈長類動物，CR的作用方式是部分保守的。

　　人類的熱量限制

　　由NIH/NIA贊助的為期2年的CALERIE研究表明，在嚙齒動物和猴子身上觀察到的CR的系統(tǒng)性特征，很大程度上會在人類身上重現(xiàn)。CR導(dǎo)致患者總體重下降，肥胖減少，導(dǎo)致無脂肪體重占總體重的比例更高。CR與較高的胰島素敏感性、較低的心血管疾病風(fēng)險評分和改善肝臟健康的生物標(biāo)志物相關(guān)。對CALERIE受試者的臨床和血漿生物標(biāo)志物的分析表明，衰老的速度被延緩，這一點后來得到了甲基化時鐘的證實。人類、非人類的靈長類動物和小鼠對CR的反應(yīng)之間的相似性表明，CR影響哺乳動物健康的潛在機制具有很強的保守性，與小鼠和猴子壽命的延長相一致。

　　哺乳動物CR的作用方式

　　盡管在衰老表現(xiàn)和死亡的最終決定因素方面存在物種特異性，CR的潛在細(xì)胞生物學(xué)機制是保守的。向更健康狀態(tài)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵過程包括，自噬、蛋白質(zhì)穩(wěn)定、能量代謝和切換脂質(zhì)代謝供能，生長信號（包括轉(zhuǎn)譯和合成途徑）的變化，以及基因調(diào)控機制（如RNA加工）的參與，所有這些都與短壽命物種的長壽調(diào)節(jié)有關(guān)（圖1）。圖1表明，長壽與生長通路活動的減少，和禁食反應(yīng)相關(guān)的代謝模式的轉(zhuǎn)變有關(guān)。這些變化與炎癥減輕相一致，但不會導(dǎo)致免疫功能的普遍受損，這可能有助于預(yù)防癌癥、心血管疾病、阿爾茨海默病和自身免疫性疾病。雖然在延長壽命的有效模型中都獲得了這些結(jié)果，但是仍有一些重點需要注意。飲食開始的時間、性別、現(xiàn)有的代謝和基因狀態(tài)都影響著這些飲食產(chǎn)生的有益效果。在壽命較短的實驗動物中，觀察到CR對健康和長壽的顯著影響，其中許多動物基本上是近交系的，在遠(yuǎn)交系種群或靈長類動物和人類中不太可能有如此顯著的影響，但遺傳必須被視為優(yōu)化飲食干預(yù)的一個因素。衰老和營養(yǎng)研究得出的結(jié)論，不能一概適用，但幾乎可以肯定的是，特定的營養(yǎng)模式可以優(yōu)化健康和長壽。

　　禁食

　　在本節(jié)中，我們匯總了哺乳動物研究中有關(guān)禁食有益效果的證據(jù)，描述了禁食實施的不同模式及其對疾病風(fēng)險因素、健康和壽命的影響。

　　間歇性禁食

　　雖然有許多不同類型的間歇性禁食方案，從限制進(jìn)食時間在有限的小時數(shù)（在模式生物中的限時喂食[TRF]和在人類中的限時進(jìn)食[TRE]），到隔日禁食，再到每周禁食2天，在這里我們將集中討論最常見的IF形式，在大多數(shù)情況下這些IF模式需要每天禁食12-23小時。

　　嚙齒動物中的TRF

　　TRF由于其易于實施和對健康保健效益的保證而受到公眾的廣泛關(guān)注。在該方案中，獲取食物的時間減少了，但食物的組成沒有改變。有關(guān)TRF的早期研究并不集中在衰老上，而是集中在糾正或避免肥胖飲食相關(guān)的代謝功能異常上。與沒有時間限制地隨意喂養(yǎng)高脂飲食（60%脂肪量）相比，9小時的高脂飲食（60%脂肪量）喂養(yǎng)隨及進(jìn)行15小時的禁食（TRF）可激活肝臟中有關(guān)代謝、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、RNA加工和修復(fù)以及防御相關(guān)通路。在標(biāo)準(zhǔn)飲食中，TRF的益處也被觀察到，盡管在分子水平上與CR有相似之處，但其延緩衰老的功效不如CR有效。在年輕和成熟的成年小鼠中，與隨意喂食且沒有強制禁食時段的小鼠相比，同樣隨意喂食“西方”飲食（45%脂肪）但采用TRF喂食模式（9h喂食/15h禁食）的小鼠在代謝方面頗為受益，同時TRF喂食模式也提高了小鼠應(yīng)對脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）反應(yīng)的存活情況。有趣的是，TRF的益處有著性別特異性效應(yīng)，該效應(yīng)體現(xiàn)在兩性對高脂飲食的先天反應(yīng)的不同，并增加越來越多的證據(jù)證明男性與女性的不同。因此，在動物模型上，無論是標(biāo)準(zhǔn)飲食還是高脂飲食，均可以觀察到進(jìn)行營養(yǎng)限制的CR和TRF對健康指數(shù)的影響，盡管在代謝重編程的細(xì)節(jié)上不盡相同。值得注意的是，生理狀態(tài)似乎是一個關(guān)鍵因素，它反應(yīng)了代謝狀態(tài)的重要性，這表明，當(dāng)生物的代謝功能受損時，利用與改善健康和促進(jìn)長壽相關(guān)的通路的最佳策略可能不同。

　　人類中的TRE

　　越來越多的證據(jù)表明TRE對人類也有益。到目前為止，大多數(shù)臨床試驗都集中在減肥或改善患者已有的代謝障礙上，研究對象包括肥胖癥、代謝綜合征和2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2D）。所采用的方案通常是每天8-10小時的進(jìn)食期，持續(xù)時間從4周到12周不等，有些研究每周7天中只有5天使用TRE。幾乎所有關(guān)于TRE的研究都報告了體重減輕和肥胖或腰圍的減少。一些研究報道了與心血管疾病相關(guān)的循環(huán)因子的改善，但并不總是如此。很少有研究報導(dǎo)糖調(diào)節(jié)參數(shù)的改善。一個值得注意的例外是一項涉及健康體重個體的研究，其中心血管疾病指數(shù)沒有改變，但循環(huán)血糖水平降低。相對較嚴(yán)格的TREs（6小時）在改善胰島素敏感性方面是有效的，但是更具挑戰(zhàn)性。流行病學(xué)研究對TRE的效益并不明了。每天較長的禁食時間，包括不吃早餐，一直與死亡率增加有關(guān)，這對心血管疾病患者來說尤為如此。每隔一天禁食（隔日禁食）的間歇性禁食方式也能有效地改善心血管指標(biāo)，減少體脂肪，提高脂肪/瘦肉比率，增加3-羥基丁酸，即使在非禁食日也是如此。

　　總而言之，TRE似乎對嚙齒動物和人類都有益處，但依從性問題和副作用都表明，至少在進(jìn)一步研究確定安全、可行和有效的TRE時間長度之前，每天進(jìn)食11-12小時是理想的。

　　周期性禁食和禁食模擬飲食

　　在人類中，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、胰島素、葡萄糖、胰島素抗性、糖化血紅蛋白（HbA1c）、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、高血壓、高膽固醇等老化和年齡相關(guān)性疾病的標(biāo)志物或危險因素可受飲食組成和禁食期的影響。如前面部分所述，間歇禁食（IF）方案-從TRE到隔日禁食，再到每周禁食2天，這些方案都需要頻繁和長期的限制，只有特定類型的方案才有效，且不會產(chǎn)生副作用。不需要頻繁禁食的周期性禁食（PF）正在成為IF的替代選擇。這種禁食方式的缺點是，它們需要更長時間的禁食，持續(xù)2天，在大多數(shù)情況下連續(xù)4天。但周期性禁食的優(yōu)點是，在絕大多數(shù)情況下，每月進(jìn)行兩次或更少，即使一年只使用幾次，它們對健康也可能有益，因為周期性禁食已被證明即使在PF周期結(jié)束后幾個月也能提供長期的保護(hù)作用。因此，PF可以定期使用，例如每月一次，或者可以類似于藥物，用于治療疾病，例如癌癥。雖然持續(xù)3天或更長時間的純水禁食（即只喝水）是可行的，但這種干預(yù)措施的極端性質(zhì)突出了安全和使用者依從性的問題，特別是在涉及相對健康的人時，這些人沒有治療疾病或疑難雜癥的動機。事實上，最初集中在癌癥患者中使用純水禁食的試驗進(jìn)展十分緩慢。因為禁食干預(yù)對患者來說很困難，而且該方法受到腫瘤學(xué)家的質(zhì)疑。為此，同時也為了尋找能夠提升純水禁食效果的營養(yǎng)成分，開發(fā)了禁食模擬飲食（FMDs），并在動物和臨床研究中進(jìn)行了測試。

　　嚙齒動物中的周期性禁食/FMDs

　　FMDs是一種以植物為基礎(chǔ)的包含低熱量、低蛋白質(zhì)、低糖和高脂肪營養(yǎng)成分，通常以預(yù)包裝的形式提供給動物或人類受試者，開發(fā)和研究的目的是取代純水禁食，同時維持并可能超過其對禁食反應(yīng)相關(guān)關(guān)鍵指標(biāo)的影響，包括IGF-1、IGFBP1、葡萄糖和酮體的變化。它們是一個新興的營養(yǎng)技術(shù)領(lǐng)域的一部分，側(cè)重于應(yīng)用特定成分和復(fù)雜的食品成分作為藥物，以配合或取代藥理或生物療法。

　　在小鼠中，F(xiàn)MD循環(huán)在1型和2型糖尿病模型中都具有保護(hù)作用，可以預(yù)防高脂肪/高熱量飲食引起的過早死亡，減少與多種自身免疫性疾病相關(guān)的癥狀和病理，減少一系列腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，并延長壽命。值得注意的是，在人類中，F(xiàn)MD循環(huán)對疾病標(biāo)志物/危險因素（包括IGF-1和瘦素）的有益影響在恢復(fù)正常飲食后持續(xù)數(shù)周，這與在小鼠中觀察到的結(jié)果一致。雖然FMD循環(huán)的保護(hù)和恢復(fù)作用的具體機制才剛剛開始被發(fā)現(xiàn)，許多CR誘導(dǎo)的有益結(jié)果，包括減少肥胖，改善胰島素敏感性和降低炎癥反應(yīng)，也在周期性的FMD治療中被發(fā)現(xiàn)。在小鼠中FMD循環(huán)觀察到的具體機制包括在多個系統(tǒng)中激活干細(xì)胞和類似發(fā)育的程序，但研究發(fā)現(xiàn)恢復(fù)喂食期，即將小鼠從FMD喂養(yǎng)模式轉(zhuǎn)換到高蛋白和高營養(yǎng)熱量喂養(yǎng)模式，對FMD的再生效應(yīng)是十分重要的。除再生作用FMD還有著抗炎作用，F(xiàn)MDs引起自身免疫細(xì)胞減少，導(dǎo)致炎癥減少，髓鞘再生，并減少多發(fā)性硬化癥小鼠模型的病理特征。在瘦素受體缺乏的2型糖尿病db/db小鼠模型中，F(xiàn)MD降低胰島素抵抗，表明禁食在重新校準(zhǔn)代謝完整性中的基本作用。FMD還促進(jìn)胰腺中的基因表達(dá)譜，類似于胚胎發(fā)育期間觀察到的基因表達(dá)譜，導(dǎo)致1型糖尿病模型中功能性β細(xì)胞耗竭的逆轉(zhuǎn)和胰島素產(chǎn)生的減少。在高脂肪含量/卡路里飲食喂養(yǎng)的小鼠中每月實施一次時長5天的FMD禁食循環(huán)可降低其低體脂、改善其心臟功能、降低膽固醇并將壽命恢復(fù)到標(biāo)準(zhǔn)飲食小鼠的水平。持續(xù)4天的FMD循環(huán)周期還有著其它額外的健康益處，諸如延長壽命、減少腫瘤發(fā)病率和延遲認(rèn)知能力下降，即使在中年時期也是如此。此外，CR或FMD周期在異種移植模型中均可以防止癌癥發(fā)生。代謝物信號傳導(dǎo)是禁食生物學(xué)不可或缺的組成部分，最近的研究表明，喂食TCA中間體α-酮戊二酸的小鼠壽命增加。也許酮體或TCA循環(huán)中間體對線粒體活性的刺激，除了增強抗應(yīng)激能力、抗炎和再生作用外，還可能介導(dǎo)周期性禁食/FMDs的部分作用。

　　人類中的周期性禁食/FMDs

　　在人類中，PF和FMDs已經(jīng)在正常受試者和疾病治療中進(jìn)行了研究。一項對100名患者進(jìn)行的隨機交叉研究顯示，其中71名患者每月接受3次5天的FMD治療周期，他們的體重、體脂和總體脂肪減少，血壓降低，IGF-1降低。事后分析還表明，在空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇以及C反應(yīng)蛋白等危險因素較高的參與者中，F(xiàn)MD使得這些危險因素降低。一些研究也調(diào)查了FMD在癌癥治療中的作用，包括一項由125名患者參加的隨機研究表明，F(xiàn)MD增加了化療對乳腺癌患者臨床和病理反應(yīng)的療效，即使大多數(shù)患者只完成兩個周期的飲食干預(yù)。此外，一項由36名患者參與的可行性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD循環(huán)結(jié)合激素治療乳腺癌是安全的，可以在不降低肌肉功能或質(zhì)量的情況下降低與癌癥進(jìn)展相關(guān)的標(biāo)志物和危險因素。

　　因此，在多項臨床研究中，在小鼠中，F(xiàn)MD循環(huán)被發(fā)現(xiàn)具有有效的抗炎、改善代謝和再生作用以及改善疾病危險因素或臨床反應(yīng)。由于FMD循環(huán)引起的有益變化可持續(xù)數(shù)月，因此這種飲食干預(yù)具有有效的改善健康的潛力，如果每年只進(jìn)行3-4次FMD循環(huán)而不需要或無需傾向于改善日常飲食習(xí)慣，應(yīng)該在預(yù)防和治療許多疾病的臨床試驗中測試FMD循環(huán)的有效性。

　　常量營養(yǎng)元素的組成和水平

　　營養(yǎng)對壽命和與年齡有關(guān)的疾病的作用被廣泛接受，然而我們對于什么類型的營養(yǎng)影響健康跨度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)成共識。幸運的是，影響健康和長壽的營養(yǎng)反應(yīng)機制在從簡單生物到嚙齒類動物到人類的各個物種中都十分保守，因此有可能利用基礎(chǔ)科學(xué)和人類研究來確定大多數(shù)個人有效調(diào)節(jié)肥胖和衰老的常量營養(yǎng)素和營養(yǎng)模式的類型和水平，盡管飲食也需要根據(jù)年齡、性別和遺傳學(xué)以及個人的生活方式和健康狀況進(jìn)行調(diào)整。在不久的將來，多組學(xué)分析，最終輔以人工智能，將允許更復(fù)雜的個性化營養(yǎng)療法，但這些方法將不會在這里討論，因為它們還處于起步階段。現(xiàn)在已經(jīng)確定，增加中樞性肥胖的飲食可以導(dǎo)致小鼠和人類罹患胰島素抵抗、糖尿病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險大幅增加。在下面的章節(jié)中，我們將重點介紹常量營養(yǎng)素的組成、水平和來源是如何在嚙齒動物和人類中影響老化和年齡相關(guān)疾病的的生物標(biāo)志物以及危險因素的。

　　高熱量飲食

　　在嚙齒動物和人類中，攝入的卡路里超過所需能量消耗的水平會增加脂肪生成、脂肪儲存和肥胖，從而導(dǎo)致與年齡有關(guān)的主要疾病。過量的葡萄糖直接導(dǎo)致肝臟中三甘油酯的合成，三甘油酯通過VLDL轉(zhuǎn)運到脂肪組織和肌肉。遺傳影響生物體對飲食干預(yù)的反應(yīng)，但一般來說，提供含有高水平飽和脂肪和糖的飲食似乎更容易導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗、高膽固醇和縮短壽命。在小鼠和大鼠中，脂肪攝入所產(chǎn)生的能夠促進(jìn)肥胖和胰島素抵抗的熱量通常占其熱量總量的40%-60%之間，但是這些高脂肪飲食通常也含有高水平的糖。

　　自1970年以來，美國人民每天的卡路里攝入量增加了20%或約425千卡/天，但總卡路里攝入量的增加并不是西方飲食的唯一差異。隨著卡路里的增加，日常飲食中的糖、淀粉、飽和脂肪和蛋白質(zhì)的含量也增加了?？偟膩碚f，西方飲食將導(dǎo)致胰島素升高、高血糖、高IGF-1、高膽固醇和高甘油三酯水平;一方面，它們激活促老化途徑，另一方面它們促進(jìn)胰島素抵抗和肥胖，這些結(jié)果與許多年齡相關(guān)的疾病有關(guān)（圖2）。因此，這些因素結(jié)合在一起，在促進(jìn)衰老的同時，也促進(jìn)了與衰老無關(guān)的健康異常，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生和死亡。

　　低碳飲食和生酮飲食

　　對于人類來說，大多數(shù)低碳飲食方案將每日碳水化合物攝入量限制在50-60g，其余的熱量則來自于飲食中較多的脂肪和蛋白質(zhì)。100年前，梅奧診所的Wilder博士報道了如何通過產(chǎn)生更高水平酮體的飲食來模擬禁食對癲癇兒童的有益作用，并將其稱為“生酮飲食”（ketogenic diet，KD）。這種飲食方案每天為每公斤體重提供1克蛋白質(zhì)，每天總碳水化合物少于15克，其余則都是脂肪。在19世紀(jì)70年代，Robert Atkins修改了生酮飲食，通過允許更高水平的蛋白質(zhì)攝入，但維持碳水化合物的低攝入量，從而提高了依從性，并使參與者減輕了更多體重。然而，生酮飲食的普及不但導(dǎo)致每天允許攝入超過15克碳水化合物的低碳飲食推廣，也促進(jìn)了西方飲食中常見食材的消費增加。

　　高脂肪含量的飲食對健康有益作用已經(jīng)引起了人們對生酮飲食的廣泛興趣。生酮飲食在成年小鼠中能夠延長壽命，改善代謝、身體機能和認(rèn)知功能。周期性進(jìn)行生酮飲食也能夠改善代謝和認(rèn)知功能。在小鼠中，生酮飲食改善了腦血管功能；在大鼠中，則能夠改善認(rèn)知評分，以及前額葉皮層代謝物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的變化。使用生酮飲食治療阿爾茨海默癥模型，其認(rèn)知能力也得到改善；并且在標(biāo)準(zhǔn)飲食的阿爾茨海默癥小鼠中用酮體治療可改善認(rèn)知，并通過與海馬神經(jīng)元線粒體功能相關(guān)的途徑減少斑塊。生酮飲食會在數(shù)小時內(nèi)，誘導(dǎo)肝臟自噬，這是酮體合成的關(guān)鍵步驟。從機制上講，生酮飲食誘導(dǎo)的效應(yīng)與關(guān)鍵的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑PPARa和抑制劑復(fù)合物的自噬依賴性去除有關(guān)。生酮飲食的有益效應(yīng)可能與脂質(zhì)代謝和自噬之間的聯(lián)系有關(guān)，因為兩者都與壽命較短的物種的壽命調(diào)節(jié)相關(guān)。值得注意的是，在許多研究中生酮飲食中蛋白質(zhì)攝入量較低，因此生酮飲食對壽命和疾病的一些益處可能與降低蛋白質(zhì)/氨基酸攝入量有關(guān)。了解不同的動物和植物來源的脂肪如何影響生酮飲食對于衰老和疾病的效應(yīng)也很重要。

　　生酮飲食和其他低碳飲食已經(jīng)在人類中得到廣泛研究。在肥胖人群中，最近的一項薈萃分析表明，生酮/低碳飲食對于體重指數(shù)（BMI）、總膽固醇、脂蛋白和循環(huán)甘油三酯的水平的改善，且與均衡飲食（包括低熱量、低脂/高碳或低蛋白/高碳飲食）作用相當(dāng)。一些大型流行病學(xué)研究特別關(guān)注碳水化合物攝入量和死亡率之間的關(guān)系。其中一項研究對沒有心臟病、癌癥或糖尿病的85,168名女性（基線年齡34-59歲）和44,548名男性（基線年齡40-75歲）分別進(jìn)行了26年和20年的隨訪。研究表明，以動物性食物來源為基礎(chǔ)的低碳飲食與男性和女性較高的全因死亡率相關(guān)；而植物性食物含量較高的低碳飲食與較低的全因死亡率、較低的心血管疾病死亡率相關(guān)。以動物產(chǎn)品為基礎(chǔ)的低碳飲食的男性患癌癥死亡的風(fēng)險也增加了66%，而以同樣飲食為基礎(chǔ)的女性死于癌癥的風(fēng)險增加了26%。

　　在涉及432,179名參與者的多個隊列的薈萃分析中，與適度攝入碳水化合物相比，低碳水化合物攝入（的能量）和高碳水化合物攝入（>70%的能量）都會增加死亡風(fēng)險。與從碳水化合物中攝取50-55%能量的組相比，從碳水化合物中攝取不到20%能量的組的總體死亡風(fēng)險增加了50%以上。值得注意的是，低碳水化合物攝入量需要增加蛋白質(zhì)和脂肪攝入量，因此蛋白質(zhì)或脂肪攝入量對于死亡率的影響可能比碳水化合物的攝入量更加重要。除了宏量營養(yǎng)素的平衡，宏量營養(yǎng)素的來源也是關(guān)鍵。當(dāng)動物源性蛋白質(zhì)或脂肪代替碳水化合物時，死亡風(fēng)險增加了約18%，但當(dāng)植物性蛋白質(zhì)或脂肪代替碳水化合物時，死亡率降低了18%。這些流行病學(xué)研究考慮了低碳水化合物攝入水平較低，但是還達(dá)不到生酮飲食要求標(biāo)準(zhǔn)（克）的人群。眾所周知，長期進(jìn)行限制非常嚴(yán)格的生酮飲食對大多數(shù)人來說是不可行的，但這些研究對于了解某些提供適度低碳水化合物水平的植物性飲食，是否可以作為更現(xiàn)實的選擇非常重要。這些研究還強調(diào)分析相對常量營養(yǎng)素含量而不是專注于特定營養(yǎng)素的重要性，以及動物與植物來源的脂肪和蛋白質(zhì)對健康、死亡率和壽命的不同影響。這些研究結(jié)果闡明了將基礎(chǔ)研究和人群研究結(jié)合，以研究年齡特異的營養(yǎng)攝入對于延長壽命的重要性。

　　低蛋白及低氨基酸飲食

　　一項針對小鼠的開創(chuàng)性研究比較了25種不同的脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物飲食。盡管飲食與死亡風(fēng)險的相互作用存在性別差異，生存和健康結(jié)果的量化表明，低蛋白和高碳水化合物飲食是最為有益。在一項后續(xù)研究中，低蛋白飲食可以在一定程度上模擬CR對認(rèn)知的有益影響，有證據(jù)表明在海馬中營養(yǎng)信號通路激活和與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的連通性是相關(guān)的。與此相反，極低的蛋白攝入將通過下丘腦的信號改變導(dǎo)致小鼠吃得更少。這些研究表明，飲食的成分會影響攝食行為，并可能在下丘腦中心引發(fā)不同的攝食信號模式。

　　飲食中特定氨基酸的重要性是一個熱點研究領(lǐng)域。蛋氨酸限制（methionine restriction，MR）增加了小鼠的壽命；最近的研究還確定了蛋氨酸限制與癌癥治療相結(jié)合的潛在策略。值得注意的是，與動物來源相比，豆類和其他植物性蛋白質(zhì)來源中的蛋氨酸水平非常低。蛋白質(zhì)限制（protein restriction，PR）和MR機制中的關(guān)鍵信號分子是肝源性信號肽FGF21。MR對脂肪組織的重塑需要激活大腦中的FGF21受體，這表明組織之間存在交叉的信號傳導(dǎo)。在高脂肪飲食的個體中，盡管對FGF21與炎癥無關(guān)，MR能夠系統(tǒng)性抑制炎癥。即使在老年個體中MR也能通過海馬中FGF21依賴性的結(jié)構(gòu)和代謝變化對認(rèn)知產(chǎn)生有益影響。代謝功能障礙模型中，支鏈氨基酸（branched chain amino acids，BCAA）循環(huán)水平的增加引起了研究者們的研究興趣。PR的血糖調(diào)節(jié)改善和抗炎作用取決于低水平的BCAA。在標(biāo)準(zhǔn)飲食條件下，提高膳食BCAA的水平，則會導(dǎo)致暴飲暴食和肥胖。終生限制BCAA可以改善雄性小鼠的健康并延長壽命，但對于雌性小鼠卻沒有作用。動物骨骼肌的分子分析顯示，在雄性中，涉及過氧化物酶體、脂質(zhì)代謝和生長信號通路的通路明顯富集，而雌性中卻沒有。

　　蛋白質(zhì)/氨基酸限制延長嚙齒動物壽命的能力與IGF-1的降低有關(guān)，這與促生長信號在從酵母到小鼠等生物體中延緩壽命的作用是一致（圖2）。在人類中，CR能夠改善心臟代謝的危險因素，但除非參與者也受到蛋白質(zhì)限制，否則與IGF-1降低無關(guān)。在小鼠和人類中，低蛋白飲食都會降低IGF-1上游（GHRH、GH）和下游（mTOR、S6K）的生長因子/信號傳導(dǎo)。PR飲食與較低的生長激素信號、較低的胰島素和改善的胰島素敏感性密切相關(guān)。盡管臨床研究更多地關(guān)注胰島素，但很明顯這些途徑之間存在聯(lián)系。

　　在人類中，蛋白質(zhì)攝入存在增加死亡率和減少壽命方面的作用。有證據(jù)表明飲食應(yīng)根據(jù)年齡調(diào)整。與攝入少于10%的蛋白質(zhì)相比，攝入超過20%的蛋白質(zhì)形式的熱量與65歲或以下受試者的總體死亡風(fēng)險增加75%和癌癥死亡風(fēng)險增加400%相關(guān)。但是，在66歲及以上的人群中沒有觀察到上述關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果與小鼠中的結(jié)果一致，在小鼠中85周齡之前，通過低蛋白質(zhì)消耗能將死亡率降至最低；但隨著年齡超過85周，必須大幅增加蛋白質(zhì)與碳水化合物的比例以最大限度地降低死亡率。

　　在65歲以下的受試者中，IGF-1水平與蛋白質(zhì)攝入水平相關(guān)，但在66歲及以上的受試者中則不相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，老年人中蛋白質(zhì)限制可能不再抑制促衰老途徑，從而降低整體死亡率和癌癥死亡率。鑒于這些結(jié)果，前面描述的低碳水化合物和高死亡率的相關(guān)性也可以通過關(guān)注不同飲食的蛋白質(zhì)含量來重新解釋。最低碳水化合物飲食組從碳水化合物中獲得了37.2%的能量，而最高攝入量組為60.5%，但最低碳水化合物組也從蛋白質(zhì)中獲得了22.3%的能量，而高碳水化合物組為15%，低碳水化合物組的全因、心血管和癌癥死亡率增加，可能是由于高蛋白質(zhì)攝入。相反，對于以蔬菜為基礎(chǔ)的低碳水化合物飲食組，全因死亡率和心血管死亡率均降低，蛋白質(zhì)攝入量與高碳水化合物組相似（18.7%對17.5%）。這些研究表明，動物源性蛋白質(zhì)在與衰老相關(guān)的死亡率和疾病中發(fā)揮重要作用，強調(diào)了飲食中所有常量營養(yǎng)素平衡的重要性，并證明飲食功效可能因齡范圍而異。

　　圖2 健康和壽命的飲食調(diào)控

　　可以通過不同的方式促進(jìn)長壽；然而，必須優(yōu)化飲食組成和水平以避免營養(yǎng)不良和虛弱，并應(yīng)根據(jù)基因組、體重和肥胖、生物學(xué)年齡范圍、性別和健康狀況等特征進(jìn)行個性化設(shè)置（頂部）。長壽飲食包括限制熱量攝入（左：輕度熱量限制[caloric restriction，CR]、采用11-12小時限時飲食[time-restricted eating，TRE]以及每年5天禁食/FMDs）或特定年齡范圍的選擇性減少特定飲食成分（右圖：蛋白質(zhì)限制[protein restriction，PR]、蛋氨酸限制[methionine restriction，MR]），通過高豆類、高全谷物pesco-vegan飲食或主要以植物為基礎(chǔ)的日常飲食，包括提供45%–60%熱量的堅果攝入來自未精制的復(fù)合碳水化合物，10%–15%主要來自植物性蛋白質(zhì)，25%–35%主要來自植物性脂肪?？傊?，這些營養(yǎng)模式促進(jìn)了低胰島素和胰島素抵抗、低肥胖、中等水平的GH/IGF-1，并減少了mTOR信號傳導(dǎo)，可能增加不同細(xì)胞類型的自噬。長期或周期性的FMDs以及其他禁食方法可能會在禁食后期激活自噬，并促進(jìn)干細(xì)胞增加以及各種組織的再生，尤其是在重新進(jìn)食期間。這些變化的下游是改善代謝功能、通過延緩免疫衰老減少炎癥、減少氧化損傷和改善蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。這種長壽網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控可以延緩衰老并降低與衰老相關(guān)的疾病的風(fēng)險因素和發(fā)病率，包括糖尿病、癌癥、心血管和神經(jīng)退行性疾病。

　　低脂與高脂飲食

　　幾十年來，低脂飲食已被廣泛采用并被醫(yī)學(xué)界推薦用來治療肥胖。盡管美國的脂肪消耗量有所減少，但肥胖癥仍在繼續(xù)增加，這表明總卡路里攝入量和現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)的增加都是罪魁禍?zhǔn)?，而不僅僅是脂肪的攝入量。事實上，當(dāng)7447名心血管疾病高風(fēng)險參與者被隨機分配到地中海飲食組中，輔以特級初榨橄欖油或混合堅果，或在建議減少膳食脂肪的對照飲食中，發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險是與推薦低脂飲食的組相比，補充了橄欖油或堅果中的健康脂肪的地中海飲食組降低了約30%。這些結(jié)果也與前面討論的流行病學(xué)數(shù)據(jù)一致，與高碳水化合物飲食相比，動物脂肪和動物蛋白含量高的飲食會增加死亡率，但當(dāng)植物性食物來源較多時，低碳水化合物飲食是有益的。這些研究的共識是，相對高碳水化合物的飲食是理想的，但大量營養(yǎng)素的平衡很重要，營養(yǎng)素的來源可以決定飲食是否或多或少健康。

　　純素飲食

　　幾項研究表明，與肉食者相比，魚素者而非純素食者的總體死亡率風(fēng)險降低，與常規(guī)肉食者相比，純素食飲食模式也與降低癌癥、高血壓和糖尿病的風(fēng)險有關(guān)。值得注意的是，與非純素飲食相比，純素飲食使所有骨折的風(fēng)險增加43%，髖部骨折的風(fēng)險增加2.3倍。這種虛弱可以部分解釋為某些氨基酸的缺乏。事實上，在EPIC-Oxford的研究中，16.5%的純素食男性和8.1%的純素食女性的蛋白質(zhì)攝入量低于他們的需求量，這可能會因僅依賴豆類中的氨基酸而變得更糟，因為豆類提供的蛋白質(zhì)含量、蛋氨酸和其他氨基酸非常低。總之，這些數(shù)據(jù)與純素飲食對衰老和疾病的顯著益處是一致的，但與魚素飲食相比，純素飲食的益處較少。這可能是因為魚素飲食防止了與純素飲食相關(guān)的虛弱。

　　營養(yǎng)和健康的多支柱方法

　　迄今為止，文獻(xiàn)中的證據(jù)強調(diào)了對營養(yǎng)和健康壽命進(jìn)行假設(shè)驅(qū)動和多學(xué)科評估的必要性，以確定促進(jìn)健康長壽的復(fù)雜飲食模式。單獨一項“流行病學(xué)”比較孤立的常量營養(yǎng)素的低消耗與高消耗及其與健康和死亡率的關(guān)系，可能不僅無法確定保護(hù)性或有害的營養(yǎng)模式，而且可能導(dǎo)致誤導(dǎo)性解釋。例如，許多流行病學(xué)研究指出，IGF-1水平低的受試者死亡風(fēng)險增加，從而得出IGF-1應(yīng)保持較高水平的結(jié)論；但一些研究指出，最低和最高IGF-1水平都與較高的死亡率相關(guān)，指出中等范圍的IGF-1與低死亡率相關(guān)。因此，流行病學(xué)顯然是確定健康和長壽營養(yǎng)素或其他因素的理想范圍的核心支柱，應(yīng)該由至少三個額外的支柱來補充，這些支柱說明年齡、性別和潛在的代謝狀態(tài)，并評估除了生物學(xué)年齡之外的風(fēng)險因素：（1）專注于壽命和健康壽命的基礎(chǔ)研究，（2）嚴(yán)格控制的臨床試驗，（3）對具有創(chuàng)紀(jì)錄壽命的個體和人群的研究。

　　長壽飲食

　　基于本綜述中討論的所有研究和上文所列出的長壽“支柱”，我們可以提出健康長壽的共同點。這些支柱表明，與延長壽命和健康壽命相關(guān)的日常正常熱量長壽飲食的特點是，碳水化合物攝入量中等到高，低但足夠的蛋白質(zhì)攝入量且主要是植物性蛋白質(zhì)，還要經(jīng)常食用魚類來源的蛋白質(zhì)。例如，動物產(chǎn)品約占沖繩人長壽傳統(tǒng)飲食的1%，偶爾食用肉類或動物產(chǎn)品，撒丁島和洛馬林達(dá)地區(qū)人口的特征也是這樣的，這些地區(qū)的百歲老人比例和平均壽命明顯高于其他地區(qū)。這種飲食的好處得到了短期熱量和蛋白質(zhì)限制研究的證據(jù)支持，與之前描述的流行病學(xué)數(shù)據(jù)一致，也與大型臨床試驗的證據(jù)一致。因此，因高豆類消耗量而導(dǎo)致的相對較低的蛋氨酸和其他氨基酸含量有助于降低促衰老的GHR、IGF-1、胰島素的活性，和TOR-S6K信號。然而，在超過65名個體中，低蛋白飲食似乎并沒有進(jìn)一步降低在衰老過程中已經(jīng)降低的循環(huán)IGF-1，反而可能導(dǎo)致體重減少和虛弱。在沒有肥胖和胰島素抵抗的情況下，相對較高的復(fù)合碳水化合物消耗量也可能有助于避免所有年齡段的身體機能下降，尤其是在老年人中，較高的復(fù)合碳水化合物消耗量能在不增加胰島素和激活葡萄糖信號通路的情況下提供能量。

　　脂肪消耗提供大約30%的能量，主要來自植物性來源，這也是長壽飲食的一部分，并且再次與基礎(chǔ)研究、流行病學(xué)和臨床數(shù)據(jù)一致，盡管傳統(tǒng)的沖繩飲食提供的水平脂肪要低得多，說明最佳長壽飲食可能有許多種。高循環(huán)脂肪含量似乎沒有蛋白質(zhì)和糖的內(nèi)分泌軸促衰老作用，可能是因為脂肪分解代謝、脂肪酸和酮體處于禁食反應(yīng)的中心。最近一項基于薈萃分析和數(shù)據(jù)形成的2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究（包括來自美國、中國和歐洲的研究）提供了支持長壽飲食的證據(jù)。如果從20歲開始，從典型的西方飲食持續(xù)轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓诡?、全谷物和堅果的最佳飲食，減少紅肉和加工肉類，女性的預(yù)期壽命將增加10.7年，男性的預(yù)期壽命將增加13年；如果從60歲開始，預(yù)期壽命增加了8年以上。

　　一個重要的提示是，長壽飲食的設(shè)計應(yīng)避免營養(yǎng)不良，特別是在65歲以上的人群中，以防止因骨骼、肌肉質(zhì)量或血細(xì)胞減少而導(dǎo)致的身體機能下降和疾病。理想情況下，長壽飲食還包括每天12-13小時的禁食期，這在許多研究中已被證明是安全、可行和有效的。在18至70歲的人群中定期進(jìn)行FMD可能是逆轉(zhuǎn)高熱量飲食產(chǎn)生的胰島素抵抗的關(guān)鍵。事實上，保持BMI低于25，及理想的性別和年齡特異性的體脂和體重水平應(yīng)該用作確定每日食物攝入量的指南，而不是設(shè)定的熱量水平。周期性FMD還可以降低IGF-1、血壓、總膽固醇和炎癥，特別是在有風(fēng)險的受試者中。

　　總之，我們認(rèn)為長壽飲食將是對醫(yī)療保健的寶貴補充，并且作為一種預(yù)防措施，它可以幫助減少發(fā)病率，將健康維持到高齡。

責(zé)編：季乾昭

特別聲明：以上文章內(nèi)容僅代表作者本人觀點，不代表新浪網(wǎng)觀點或立場。如有關(guān)于作品內(nèi)容、版權(quán)或其它問題請于作品發(fā)表后的30日內(nèi)與新浪網(wǎng)聯(lián)系。

相關(guān)知識

【重磅綜述】節(jié)食延壽：真的適合人類嗎？
如何打破肥胖記憶？重磅綜述：“復(fù)胖”有這些原因，四大策略可預(yù)防體重反彈！
Cell重磅綜述：健康的標(biāo)志
Nature綜述：從衰老研究到衰老干預(yù)措施
《Nature》深度綜述：最具前景的抗衰老物質(zhì)盤點
從政策到行動 多維度控制體重
兩篇《Cell》重磅佐證：間歇性禁食，或許是健康長壽的終極秘方
Nature深度綜述：最具前景的研究性抗衰老療法
重磅綜述
高分文獻(xiàn)：解析長壽與抗衰老背后的機制

網(wǎng)址: Cell重磅綜述：從機制到干預(yù)，深度解密長壽飲食策略 http://www.u1s5d6.cn/newsview331956.html