事件概述

7月27日，由上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司（以下簡稱“仁會(huì)生物”）申報(bào)的貝那魯肽注射液（菲塑美?）（以下簡稱“貝那魯肽”）肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于成年人的體重管理。據(jù)了解，該藥為國內(nèi)首款獲批減重適應(yīng)癥的原創(chuàng)新藥。消息一出，立即引發(fā)媒體關(guān)注。

TIPS

據(jù)公開資料顯示，該藥適用于BMI≥28kg/m2者，或BMI≥24kg/m2伴隨至少一種體重相關(guān)合并癥（例如高血糖、高血壓、血脂異常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等），規(guī)格為4.2mg（42000U）（2.1ml）/支。該藥主要通過三方面達(dá)到減重效果，一是通過直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的攝食中樞，減低用藥者食欲；二是作用于消化系統(tǒng)，抑制胃蠕動(dòng)，延緩胃排空，增加飽腹感；三是對(duì)糖類、脂肪類物質(zhì)代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)作用，能夠有效降低使用者的體重。目前，貝那魯肽為國產(chǎn)首款獲批減重適應(yīng)癥的原創(chuàng)新藥，也是繼諾和諾德研發(fā)的利拉魯肽、司美格魯肽之后，全球范圍內(nèi)第三款獲批的GLP-1類減重新藥。貝那魯肽為仁會(huì)生物自主研發(fā)的全人源GLP-1受體激動(dòng)劑，減重Ⅲ期臨床研究獲得國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)支持。

仁會(huì)生物為浦東創(chuàng)新藥企業(yè)，此前以糖尿病藥物為主營業(yè)務(wù)，曾是新三板頭部企業(yè)之一，市值一度突破80億元。2019年，仁會(huì)生物啟動(dòng)科創(chuàng)板上市程序，計(jì)劃募資超過30億元。2020年7月，仁會(huì)生物通過科創(chuàng)板發(fā)審會(huì)，并于當(dāng)年10月在新三板終止掛牌。但2021年9月，仁會(huì)生物和保薦機(jī)構(gòu)主動(dòng)要求撤回了科創(chuàng)板注冊(cè)申請(qǐng)文件。

第一階段：貝那魯肽注射液肥胖或超重適應(yīng)癥上市許可申請(qǐng)獲批，輿情升至高峰

7月27日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，由仁會(huì)生物申報(bào)的貝那魯肽注射液肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，用于成年人的體重管理。

此消息一出，立刻引發(fā)媒體關(guān)注，輿情熱度于7月28日達(dá)到最高點(diǎn)。界面新聞、21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)網(wǎng)、證券日?qǐng)?bào)網(wǎng)、雪球網(wǎng)等新聞網(wǎng)站，人民日?qǐng)?bào)健康端、新京報(bào)客戶端等手機(jī)客戶端，“一度醫(yī)藥”“醫(yī)谷”“醫(yī)藥時(shí)間”等微信公眾號(hào)，@健康日?qǐng)?bào)、@醫(yī)藥魔方等微博賬號(hào)，均發(fā)布相關(guān)信息。標(biāo)題多為《首個(gè)國產(chǎn)GLP-1減重原研新藥獲批與利拉魯肽同臺(tái)競技》《仁會(huì)生物?貝那魯肽?減重新適應(yīng)癥獲批》《國內(nèi)首款減重創(chuàng)新藥來了！仁會(huì)生物貝那魯肽獲批減重適應(yīng)癥》《國內(nèi)第一款獲批用于治療肥胖癥的原研藥來了》《減肥藥來了！我國自主研發(fā)首款GLP-1減重創(chuàng)新藥獲批上市》等。

第二階段：媒體報(bào)道貝那魯肽注射液獲批企業(yè)相關(guān)情況，引發(fā)輿情波動(dòng)

7月31日，微信公眾號(hào)“浦東發(fā)布”發(fā)表文章《國內(nèi)第一款獲批用于治療肥胖癥的原研藥來了！》稱，仁會(huì)生物成立于1999年，在內(nèi)分泌領(lǐng)域布局多年，是國內(nèi)深耕GLP-1藥物研發(fā)領(lǐng)域的企業(yè)之一。成立至今，陸續(xù)簽約數(shù)項(xiàng)國家級(jí)和上海市級(jí)重點(diǎn)項(xiàng)目，包括國家“十一五”“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，上海市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)重大項(xiàng)目等，先后獲評(píng)上海市高新技術(shù)企業(yè)、“專精特新”中小企業(yè)、“科技小巨人培育企業(yè)”。

媒體除關(guān)注仁會(huì)生物發(fā)展以外，還關(guān)注其上市及疑似存在商務(wù)賄賂等問題。如界面新聞發(fā)表《首個(gè)國產(chǎn)原研“減肥針”獲批，一天要打三次會(huì)有人買單嗎？》稱，2020年7月31日，仁會(huì)生物在上交所科創(chuàng)板成功過會(huì)。但其在提交注冊(cè)階段卡殼一年多也未有結(jié)果。直到2021年10月12日，仁會(huì)生物終止注冊(cè)。對(duì)此，公司官網(wǎng)公告披露，綜合考慮自身業(yè)務(wù)情況及未來發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃，公司決定調(diào)整上市計(jì)劃，擬主動(dòng)撤回首次公開發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市的申請(qǐng)，后續(xù)將擇機(jī)啟動(dòng)上市計(jì)劃。不過，在此前的注冊(cè)階段，仁會(huì)生物共收到證監(jiān)會(huì)三輪問詢函，其中暴露出公司經(jīng)營的諸多疑點(diǎn)，包括部分會(huì)計(jì)憑證入賬的原始單據(jù)不齊備，銷售費(fèi)用支付單據(jù)提供比例較低、且部分支付單據(jù)存在異常，向?qū)W術(shù)推廣會(huì)中講課人員支付的勞務(wù)費(fèi)為銷售人員現(xiàn)金支付、且銷售人員報(bào)銷費(fèi)用與流水記錄不匹配，部分銷售人員疑似存在購買發(fā)票等問題。此外，仁會(huì)生物還出現(xiàn)疑似商業(yè)賄賂的異常流水。

輿論關(guān)注分析

除轉(zhuǎn)載相關(guān)文章外，輿論主要還關(guān)注以下4個(gè)方面內(nèi)容。

一是關(guān)注貝那魯肽的安全性、有效性以及臨床進(jìn)展。如微信公眾號(hào)“一度醫(yī)藥”發(fā)表《國內(nèi)首款！仁會(huì)生物GLP-1減重創(chuàng)新藥獲批》稱，貝那魯肽由仁會(huì)生物通過自有專利的基因工程串聯(lián)表達(dá)技術(shù)制備而成，是全球首個(gè)氨基酸序列與人體天然GLP-1完全一致的“全人源”GLP-1類藥物。得益于“全人源”這一純天然特性，使得貝那魯肽在安全性和療效方面都具有明顯優(yōu)勢(shì)。人體腸道自然分泌的GLP-1具有顯著的節(jié)律特性，即空腹?fàn)顟B(tài)處于較低水平，進(jìn)食后在食物刺激下快速大量分泌，因此在一天內(nèi)，GLP-1在血液中的波動(dòng)呈現(xiàn)三個(gè)餐后“高峰”，隨后出現(xiàn)“波谷”的脈沖模式。貝那魯肽隨餐給藥，模擬天然GLP-1分泌模式，更加符合正常人的生理節(jié)律。同時(shí)，貝那魯肽具有起效迅速、半衰期短的特點(diǎn)，用藥后，藥物快速代謝，不在體內(nèi)累積或長時(shí)間停留。這些特點(diǎn)，都讓GLP-1類藥物在使用中可能出現(xiàn)的腹脹、惡心等常見不良反應(yīng)，在貝那魯肽的使用者中持續(xù)時(shí)間更短、程度更輕。在效果方面，貝那魯肽一方面直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的攝食中樞，減低用藥者食欲；另一方面作用于消化系統(tǒng)，抑制胃蠕動(dòng)，延緩胃排空，增加飽腹感；再加上對(duì)糖類、脂肪類物質(zhì)代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)的共同作用，能夠有效降低使用者的體重。

微信公眾號(hào)“氨基觀察”發(fā)表《首個(gè)獲批的國產(chǎn)減重新藥，貝那魯肽能否卡位減肥市場？》稱，雖然貝那魯肽作為一款全人源GLP-1，在體內(nèi)半衰期更短、更易被降解，但這并非意味著縮短了藥物的作用時(shí)間。相關(guān)研究顯示，在GLP-1類藥物結(jié)構(gòu)相同的情況下，脈沖式給藥和持續(xù)給藥對(duì)減重具有不同的影響。其中，持續(xù)給藥的方式長期效果會(huì)更差。貝那魯肽等采取的脈沖給藥，指的是短時(shí)間內(nèi)給藥，這種方式似乎可避免藥物長期高濃度刺激帶來的療效下降。換句話說，貝那魯肽短效但不輸療效。

微信公眾號(hào)“醫(yī)藥魔方”發(fā)表《仁會(huì)生物?貝那魯肽?減重新適應(yīng)癥獲批》稱，目前，仁會(huì)生物已完成一項(xiàng)針對(duì)肥胖患者隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估貝那魯肽注射液輔助生活方式干預(yù)，治療成人超重/肥胖療效和安全性。

二是認(rèn)為貝那魯肽高頻次的用藥周期會(huì)影響其市場表現(xiàn)。如證券日?qǐng)?bào)刊發(fā)《首個(gè)國產(chǎn)GLP-1減重原研新藥獲批與利拉魯肽同臺(tái)競技》稱，貝那魯肽每日給藥3次，而占據(jù)GLP-1市場主要份額的司美格魯肽則為周制劑，相較而言，每日給藥3次這樣的頻率會(huì)影響患者的選擇和用藥依從性。當(dāng)然，除產(chǎn)品有效性、安全性外，產(chǎn)能水平、供應(yīng)鏈穩(wěn)定性、院內(nèi)渠道能力都將進(jìn)一步影響企業(yè)在新藥獲批后能否脫穎而出。

前述界面新聞發(fā)表的文章稱，在本就十分擁擠的降糖、減重領(lǐng)域，“一天扎三針”的貝那魯肽注射液雖然跑在前面，但競爭力也相當(dāng)有限。除了用藥依從性問題，貝那魯肽在有效性上也存在疑問。2016年12月，貝那魯肽獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，其首個(gè)適應(yīng)證為治療2型糖尿病。2017年1月，NMPA藥品審評(píng)中心出具的《貝那魯肽注射液（CxSS1500006）中請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告》稱，支持該藥上市申請(qǐng)的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的糖化血紅蛋白（HbA1c），治療12周后0.2mg組HbA1c較安慰劑組有顯著降低。以全分析集為例，安慰劑和0.2mg劑量組受試者的HbA1c相對(duì)基線分別降低0.13±0.081（-0.0,0.3）和0.38±0.044[±SE]（95%Cl：0.3,0.5），差值為0.25%，達(dá)到優(yōu)效性結(jié)果，期臨床結(jié)果表明其確有降糖效果，但與安慰，劑之間的差值僅為0.25%，與國際上其他幾個(gè)同類產(chǎn)品的降糖效果相比，略顯不足。

三是認(rèn)為GLP-1國內(nèi)市場進(jìn)入爆發(fā)期。目前，減肥藥市場呈高速上漲趨勢(shì)，眾多企業(yè)紛紛布局GLP-1賽道。如微信公眾號(hào)“醫(yī)藥時(shí)間”發(fā)表《千億美金GLP-1賽道，主打的就是“卷”》稱，巨大的市場潛力吸引了國內(nèi)眾多藥企入局GLP-1減肥藥領(lǐng)域。廣發(fā)證券研報(bào)顯示，2022年，GLP-1市場規(guī)模超過200億美元，超過胰島素，并在降糖與減重兩大領(lǐng)域不斷挖潛。從目前國內(nèi)GLP-1類新藥項(xiàng)目申報(bào)數(shù)量來看，近三年臨床申報(bào)已處于爆發(fā)期，特別是2023年。2016-2020年平均每年申報(bào)臨床5～6個(gè)項(xiàng)目，而從2021年開始呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)，2021年集中申報(bào)了20個(gè)項(xiàng)目，2022年也達(dá)17項(xiàng)，而在2023年截至目前半年內(nèi)已有16個(gè)項(xiàng)目，幾乎已達(dá)去年的全年數(shù)量。

21經(jīng)濟(jì)網(wǎng)發(fā)表《首個(gè)自主研發(fā)GLP-1減肥新藥獲批，國產(chǎn)藥企加速卡位百億市場》稱，目前國內(nèi)企業(yè)在GLP-1類藥物賽道競爭激烈。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前國內(nèi)已有112款GLP-1類新藥進(jìn)入臨床階段，其中，華東醫(yī)藥、仁會(huì)生物以及恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等企業(yè)進(jìn)展處于前列。目前，針對(duì)GLP-1受體為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)已成為減肥藥臨床研究的主流，全球藥物巨頭如諾和諾德、禮來、賽諾菲、阿斯利康等，在減肥適應(yīng)癥上紛紛有所布局。其中，由諾和諾德研發(fā)的創(chuàng)新藥利拉魯肽和司美格魯肽分別于2014年、2021年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖適應(yīng)癥。而在國內(nèi)，隨著上述原研藥的專利到期，本土大量企業(yè)相繼布局相關(guān)類似藥。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，國內(nèi)已有13家企業(yè)布局利拉魯肽的相關(guān)類似藥，而在創(chuàng)新原研藥領(lǐng)域，此前國內(nèi)仍無GLP-1類藥物產(chǎn)品獲批減重適應(yīng)癥。當(dāng)前國內(nèi)有20款適應(yīng)癥為2型糖尿病的GLP-1創(chuàng)新藥在研。另外，國內(nèi)已有大量企業(yè)布局GLP-1靶點(diǎn)藥物，在研企業(yè)包括恒瑞、信達(dá)、石藥、通化寶東、連云港潤眾、東陽光等。

從布局企業(yè)來看，除禮來、諾和諾德兩大巨頭拓展國內(nèi)市場外，國產(chǎn)企業(yè)中，華東醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥參與布局?jǐn)?shù)量處于領(lǐng)先地位。2023年5月11日，信達(dá)生物宣布，其與禮來共同推進(jìn)的瑪仕度肽，在中國肥胖受試者中開展的Ⅱ期臨床研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)?，斒硕入氖且豢钗该谒嵴{(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），允許每周給藥一次。其作用是通過GLP-1R和GCGR的結(jié)合和激活介導(dǎo)的，與OXM具有相似作用機(jī)制，可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。2022年7月，華東醫(yī)藥申報(bào)的利拉魯肽注射液用于肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)獲得受理；另外還布局了司美格魯肽，并率先對(duì)諾和諾德發(fā)起專利挑戰(zhàn)。除華東醫(yī)藥外，國內(nèi)布局利拉魯肽注射液仿制藥的廠家還有江蘇萬邦生化、愛美客等；布局司美格魯肽的有九源基因等。

《新京報(bào)》刊發(fā)《國產(chǎn)創(chuàng)新藥首次獲批減重適應(yīng)癥一大波競爭對(duì)手在趕來的路上》稱，百億市場規(guī)模下，多家企業(yè)爭相布局。華東醫(yī)藥7月30日晚間發(fā)布公告，控股子公司浙江道爾生物科技有限公司申報(bào)的注射用DR10624超重或肥胖人群的體重管理適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。DR10624為全球首創(chuàng)的一種靶向GLP-1R、GCGR和FGF21R的長效三靶點(diǎn)激動(dòng)劑。臨床前的動(dòng)物研究顯示，DR10624具有明顯的降脂、減重、降糖等療效。2023年7月，DR10624在新西蘭完成治療肥胖癥的I期多次遞增劑量給藥（MAD）臨床試驗(yàn)的首例受試者給藥。

四是認(rèn)為GLP-1類減肥藥短期不會(huì)進(jìn)入紅海階段。如微信公眾號(hào)“醫(yī)學(xué)界”發(fā)表《臨床項(xiàng)目占全球40%，國產(chǎn)減肥藥能否突圍？》稱，自2021年新型GLP-1激動(dòng)劑上市以來，肥胖癥處方藥的銷售量顯著增加。據(jù)IQVIA Forecast Link顯示，該藥物的銷售額將繼續(xù)增長，到2031年將達(dá)到超過170億美元，年復(fù)合增長率為15.6%（2021-2031年）。盡管肥胖人群基數(shù)大，在全球主要的減肥藥應(yīng)用市場，只有2%的肥胖癥患者使用了處方藥治療。這一差距有望通過增加現(xiàn)有藥物的銷售量和上市新藥來填補(bǔ)。業(yè)內(nèi)人士表示，當(dāng)前，GLP-1類減肥新藥的熱度才剛剛開始。一方面，療效好的藥物剛開始陸續(xù)上市；另一方面，對(duì)于肥胖用藥的市場教育也才剛剛開始，減肥藥市場仍處于藍(lán)海市場，不管是市場容量還是藥物豐富度，GLP-1類減肥藥短期不會(huì)進(jìn)入紅海競爭階段。

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