慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV感染引起的一種傳染性疾病，在我國約60%肝硬化患者、80%原發(fā)性肝癌患者有慢性HBV感染史。CHB治療目標為最大限度地延長抑制HBV復制的時間，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質量和延長生存時間。目前抗病毒治療能有效抑制病毒復制、減少或緩解并發(fā)癥的發(fā)生，但由于不能徹底清除肝細胞共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，患者HBeAg和HBsAg的血清學陰轉率較低，很難達到理想的治療終點。

自20世紀70年代開始，曙光醫(yī)院王靈臺率先提出“補腎法治療慢性乙型肝炎”的學術觀點，經(jīng)過曙光醫(yī)院肝病科數(shù)十年的臨床研究和實踐，明確CHB基本病機是“脾腎虧虛兼濕熱未盡”，并建立了“補腎健脾利濕”為主論治CHB的治療方案。歷經(jīng)“六五”至“十三五”國家科技重大專項，證實了該方案的臨床療效和作用機制。本文圍繞補腎健脾利濕法確立的理論基礎及課題組“十一五”至“十三五”期間取得相關成果進行概述。

1、CHB的中西醫(yī)診療現(xiàn)狀

CHB是由HBV感染引起的一種傳染性疾病，是世界范圍內的公共健康問題。研究[1]表明，2019年全球一般人群HBsAg流行率為3.8%，約有150萬新發(fā)HBV感染，2.96億慢性感染者，82萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或肝細胞癌等相關疾病。我國一般人群HBsAg流行率為5%~6%，慢性HBV感染者約7 000萬例，其中CHB患者為2 000萬~3 000萬例[2]。HBV慢性感染能顯著提高HCC發(fā)生率，給社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔，CHB防治在“健康中國”政策的實施過程中具有重要地位。

目前，CHB防治指南推薦的一線治療藥物是聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)和核苷(酸)類似物(NA)。NA能有效的抑制HBV復制，改善和逆轉肝纖維化和肝硬化的發(fā)生，降低肝癌的發(fā)生率[3-5]；PEG-IFN可通過調節(jié)免疫功能發(fā)揮抗病毒作用，聯(lián)合NA可提高HBsAg的陰轉率，但流感樣癥狀、骨髓抑制等不良反應限制了IFN的臨床應用?，F(xiàn)有的抗病毒方案存在HBsAg陰轉率低、HBV復制模版HBV cccDNA無法徹底被清除，抗病毒治療耐藥性、停藥后復發(fā)、治療周期長等不足，難以達到臨床治愈的理想終點等諸多問題尚待解決[6]。

中醫(yī)藥在我國防治CHB中發(fā)揮著不可替代的作用，其辨證論治的個體化治療與CHB個體化的免疫發(fā)病機制非常契合[7-8]。從多層次、多靶點、多途徑的角度調控機體免疫功能是中醫(yī)藥治療CHB的優(yōu)勢環(huán)節(jié)。中醫(yī)藥防治CHB具有改善患者臨床癥狀、恢復肝臟功能，抑制HBV復制、提高HBV抗原陰轉率，延緩(阻斷)疾病病程，改善CHB患者長期預后和臨床轉歸的作用。

2、補腎健脾利濕法治療CHB的理論基礎

CHB屬祖國醫(yī)學“黃疸”“脅痛”“濕阻”等病的范疇。CHB的發(fā)生、發(fā)展及轉歸與機體正氣強弱程度密切相關。中醫(yī)理論認為CHB由濕熱疫毒內侵、機體無力抗邪時發(fā)病，病機特點為濕熱疫毒隱伏血份，引發(fā)“濕熱蘊結”，進而導致肝郁脾虛，久則損傷腎陰、腎陽，終至瘀血阻絡，變證叢生。CHB的病位主要在肝、脾、腎三臟，累及膽、胃、三焦等腑[9]。

自20世紀70年代，曙光醫(yī)院肝病科王靈臺基于“肝腎同源”理論的指導，結合CHB的臨床診療實踐，率先提出“補腎法治療CHB”的學術觀點，并確立以補腎法為基礎的中藥復方治療CHB。而后經(jīng)由曙光醫(yī)院高月求帶領課題組對中醫(yī)藥防治CHB的深入臨床實踐，對“補腎法治療CHB”的學術觀點進行繼承和發(fā)展，逐步確立并建立了“補腎健脾利濕”為主論治CHB的治療方案。其中醫(yī)理論基礎主要有以下幾個方面。

2.1肝腎同源理論

肝屬木、腎屬水，水能生木，肝腎為子母?！饵S帝內經(jīng)·素問》有言“腎生骨髓，髓生肝”“氣不耗，歸于腎化為精，精不泄，歸于肝而為血”“腎水為命門之氣蒸化上升，肝先受其益”。肝藏血，腎藏精。精血同源，后天精血皆來自于水谷精微之氣。肝腎居于下焦，相火寄于其內。肝主疏泄，腎主閉藏，二者互為制約、互為調節(jié)，肝之疏泄正常則腎臟閉藏有度，腎之閉藏功能正常，則腎陰和腎精充足，水充木旺，肝陰肝血得養(yǎng)，肝之體用調和，不致于疏泄太過或不及。在經(jīng)絡的循行與溝通方面，肝腎二經(jīng)的經(jīng)氣相互灌注、互通互聯(lián)，足厥陰肝經(jīng)在經(jīng)絡循行上可以腎臟直接聯(lián)系。此外，還可以通過肝、脾、腎經(jīng)三條經(jīng)脈交匯穴三陰交穴與腎經(jīng)相溝通。“肝腎為子母，其氣相同”，肝腎居下焦，“經(jīng)氣相通，八脈共隸”。

2.2肝病傳脾當先實脾理論

《金匱要略》提出“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，四季脾旺不受邪，即勿補之”。HBV“濕熱毒邪”蘊結體內，肝氣機不達，木勝乘脾，脾運失司，導致肝郁脾虛。生理方面，肝脾二藏同居中焦，“食氣入胃，散精于肝”“土得木而達”；“脾統(tǒng)血，脾虛則不能攝血……脾虛則不能運化”，“厥陰常多血少氣，太陰常多氣少血……脾統(tǒng)血，肝藏血”。病理方面，二者以相互傳變，肝脾同病[10]，“肝傳之脾，病名曰脾風，發(fā)癉……煩心出黃”“歲木太過……脾土受邪”“歲土不及，風乃大行，民病食泄霍亂”。治療方面，“補脾必以疏肝，疏肝即以補脾也”。

2.3溫病伏邪理論

伏邪是各種難治性疾病的重要病因之一，具有感而不發(fā)和反復發(fā)作的特點。CHB的疾病進程較長，病機錯雜多端，具有邪氣蟄伏難祛、纏綿不愈、暗耗正氣、遷延難治的特點。CHB的發(fā)病以母嬰傳播感染為主，感邪時多處圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期，“臟腑嬌嫩、形氣未充、精氣不足”感而不發(fā)，及至成年“腎氣盛，天癸至”，正邪相爭，伏于陰分之邪伺機而發(fā)，臨床上患者在濕熱癥狀外也多有少陰不足表現(xiàn)，腎虛伏邪是導致乙型肝炎慢性化的原因之一[11-12]。

3、補腎健脾利濕法治療CHB的臨床實踐

在國家艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治“十一五”至“十三五”科技重大專項研究中，以補腎健脾利濕為基本治法的中醫(yī)藥治療CHB的方案，通過全國多中心、前瞻性、隨機、雙盲的臨床研究得到逐步確立。

在“十一五”國家科技重大專項——CHB證候規(guī)律及中西醫(yī)結合治療方案研究中，通過對來自全國各個區(qū)域的12家三級甲等醫(yī)院的1 129例CHB患者的中醫(yī)證候分布規(guī)律和人群流行病學特征進行分析，明確CHB患者的中醫(yī)證型主要以脾虛濕熱證、脾虛濕熱兼肝腎陰虛證、脾虛濕熱兼氣陰兩虛證、脾虛濕熱兼脾腎陽虛證、脾虛濕熱兼肝氣郁結證為主要表現(xiàn)。CHB患者的中醫(yī)證候與肝功能、HBV DNA水平等具有相關性，典型脾虛濕熱證患者HBV DNA(lg)水平最高，脾虛濕熱兼肝氣郁結證患者的HBV DNA(lg)水平最低[13-14]。對于符合抗病毒指征的患者，靈貓方聯(lián)合恩替卡韋可以提高HBeAg的陰轉率，降低患者的HBsAg水平和DNA水平；對于不符合抗病毒指征的患者，服用靈貓方治療，可降低患者血清中HBV DNA水平[15]。

在“十二五”國家科技重大專項——HBeAg陰性CHB中西醫(yī)結合治療方案優(yōu)化研究中，針對CHB患者HBsAg血清陰轉率低的臨床難點問題，以HBsAg血清學應答和肝組織學應答為主要療效評價指標，開展HBeAg陰性CHB中西醫(yī)結合治療方案(補腎健脾方聯(lián)合恩替卡韋)優(yōu)化研究。研究[16]結果表明，在治療120周后，同中藥安慰劑聯(lián)合恩替卡韋治療組相比，中藥補腎健脾方聯(lián)合恩替卡韋治療，可降低HBeAg陰性CHB患者的血清HBsAg水平，提高患者HBsAg陰轉率，改善患者肝臟病理情況。

“十三五”國家科技重大專項在“十二五”科技重大專項課題的基礎上, 繼續(xù)針對HBeAg陰性CHB患者HBsAg血清陰轉率低的臨床難點問題開展兩部分的臨床研究。一是開展補腎健脾解毒方聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陰性CHB的多中心、隨機雙盲、安慰劑對照臨床研究，證實補腎健脾解毒方聯(lián)合恩替卡韋治療組HBsAg陰轉率明顯高于對照組(3.6% vs 0.7%)，尤其是HBsAg基線水平≤1 500 IU/mL的患者HBsAg陰轉率明顯高于對照組(8.80% vs 1.80%)，HBsAg基線水平＜500 IU/mL患者的HBsAg轉陰率提高至14.8%，且可提高中醫(yī)證候療效(79.0% vs 56.2%)；二是開展中醫(yī)藥治療HBeAg陰性CHB(HBsAg基線水平≤1 500 IU/mL)前瞻性隊列研究，延續(xù)“十二五”治療方案治療120周，結果表明，長療程組(192周)患者的HBsAg下降幅度(lg IU/mL)明顯高于短療程組。

4、補腎健脾利濕法治療CHB的作用機制研究

CHB是一種免疫介導的疾病，HBV與固有免疫及獲得性免疫應答的相互作用共同決定著HBV感染的結局和疾病轉歸。HBV感染的持續(xù)存在和慢性化是機體抗病毒免疫反應無效的結果。CHB復雜的免疫發(fā)病機制是目前乙型肝炎無法根治的原因所在。課題組前期研究[17-20]發(fā)現(xiàn)，HBV的慢性感染與機體免疫功能異常密切相關，CHB患者體內的自然殺傷T淋巴細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和CD4+T淋巴細胞功能均存在障礙。

在補腎健脾利濕法治療CHB臨床療效確切的基礎上，課題組圍繞中醫(yī)藥治療CHB的作用機制和有效組分開展研究。明確補腎健脾利濕法治療CHB的作用機制主要在于保肝抗炎、調節(jié)免疫，并建立基于“藥效和安全”指標的中藥質量控制評價標準。相關機制研究表明，補腎健脾利濕法可調節(jié)CHB患者外周血Th1/Th2平衡，提高IFN-γ和IL-12等Th1型細胞因子分泌并抑制IL-10等Th2型細胞因子分泌，促進樹突狀細胞表面正性共刺激分子(CD80、CD86、CD40、CD11c等)表達，提高自然殺傷T淋巴細胞數(shù)量和IFN-γ分泌并減少IL-4分泌，降低CHB患者外周血CD4+CD25+T淋巴細胞比例及Foxp3 mRNA水平、總B淋巴細胞比例，提高非典型記憶B淋巴細胞即Bm1、漿細胞和CD24+CD27-類型轉換的記憶B淋巴細胞比例，提高PBMC中TLR3、TLR9的表達水平以促進IFN分泌，促進HepG2.2.15細胞TLR3、RIG-1、MDA5、MAVS的表達以促進I型IFN和TNF-α的表達，改善CHB患者的免疫功能，起到抗炎、抗纖維化、抑制HBV復制的作用[21-27]。

5、總結及展望

歷經(jīng)數(shù)代人、幾十年的耕耘，曙光醫(yī)院肝病科確立了以“補腎法”為基礎的中醫(yī)藥阻斷慢性肝炎—肝纖維/肝硬化—肝癌慢性肝病疾病進程的分階段論治方案。以補腎健脾利濕方為主的CHB論治方案已作為國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝病重點?？茀f(xié)作組推薦方案在全國49家成員單位推廣應用，并編寫進《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南(2018年版)》[9]。

近年來，隨著醫(yī)療水平的進步，CHB的治療方案不斷的優(yōu)化，也出現(xiàn)了許多在研的新藥，如核心蛋白變構調節(jié)劑、靶向病毒mRNA、表面抗原抑制劑、HBV進入抑制劑、免疫調節(jié)劑、治療性疫苗和單克隆抗體等，但這些藥物均處于研發(fā)的早期階段，距離臨床應用階段尚早。如何實現(xiàn)HBV的治愈仍需進一步探討。國際消除HBV聯(lián)盟提出：CHB相關研究需集中于發(fā)現(xiàn)干預策略，用以永久減少有效被感染細胞的數(shù)量，或永久抑制這些細胞中的cccDNA，并以此來刺激HBV特異性免疫應答、模擬HBV感染的自發(fā)清除。針對免疫發(fā)病機制的治療措施，仍然是CHB治療必不可少的環(huán)節(jié)[28]。

早在2016年，世界衛(wèi)生組織(WHO)就提出了2030年消除病毒性肝炎的目標。2022年WHO通過了《2022—2030年全球衛(wèi)生部門關于艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃》決議，對消除病毒性肝炎策略進行了修訂，提出了更為具體的目標和量化的指標。并指出我國乙型肝炎的診斷率為22%，治療率僅17%，距WHO的目標仍有較大距離。我國CHB的防治仍舊面臨巨大的挑戰(zhàn)和問題。CHB患者和醫(yī)務工作者均應轉變觀念，做到早檢測、早診斷、早治療，注重CHB的全生命中期管理。應充分發(fā)揮中醫(yī)藥的診療作用和優(yōu)勢，聯(lián)合IFN和NA，起到協(xié)同增效的作用，同時開展作用機制和中藥有效組分的研究，力爭形成療效確切、成分清晰、機制明確的現(xiàn)代化中藥復方，為早日實現(xiàn)乙型肝炎的臨床治愈和清除提供中醫(yī)藥支撐。

引證本文  Citation

朱曉駿, 張景豪, 孫學華, 等. 補腎健脾利濕法治療慢性乙型肝炎臨床效果及相關機制研究[J]. 臨床肝膽病雜志, 2023, 39(6): 1274-1279

本文由“健康號”用戶上傳、授權發(fā)布，以上內容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場。“健康號”系信息發(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務，如有轉載、侵權等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關知識

世界肝炎日宣傳大會在京召開 專家學者交流慢乙肝“護恩療法”重要意義
尚佳教授：初探慢乙肝合并骨質疏松癥的預防與治療
最新指南｜母胎醫(yī)學會（SMFM）關于妊娠期乙型肝炎的指導及建議
針灸治療慢性疼痛的機制與效果
慢性乙肝，是胖還是瘦好？
專家論壇｜袁正宏：HBV cccDNA轉錄代謝調控機制及沉默清除策略
乙肝飲食療法六
中醫(yī)藥治療新冠最高級別循證研究成果公布！散寒化濕顆粒臨床優(yōu)勢獲力證
重磅！散寒化濕顆粒與奈瑪特韋片/利托那韋片對照治療成人新型冠狀病毒感染的有效性和安全性隨機、開放、多中心臨床研究結果發(fā)布
乙型肝炎病毒感染孕婦剖宮產(chǎn)現(xiàn)狀及其影響因素分析

網(wǎng)址: 專家論壇｜補腎健脾利濕法治療慢性乙型肝炎臨床效果及相關機制研究 http://www.u1s5d6.cn/newsview355229.html