首頁資訊 Nature｜抗衰老新發(fā)現！研究揭示衰老細胞如何影響脂肪積累

Nature｜抗衰老新發(fā)現！研究揭示衰老細胞如何影響脂肪積累

來源：泰然健康網時間：2024年12月08日 10:45

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這項研究主要探討了衰老過程中的細胞衰老現象。隨著年齡增長，細胞衰老在哺乳動物組織中普遍存在，并且被認為會引發(fā)炎癥，導致組織功能退化。然而，細胞衰老在體內的形成機制以及其對組織老化的具體影響仍不明確。通過研究這些問題，科學家希望找到延緩衰老和改善健康的新方法。

近日，Nancy M. Bonini團隊在Nature發(fā)表了新的研究成果Senescent glia link mitochondrial dysfunction and lipid accumulation，揭示了細胞衰老與大腦脂肪積累和線粒體功能障礙的關系。

這項研究關注衰老過程中細胞衰老的形成及其對大腦功能的影響。盡管衰老細胞被認為會促進傷口愈合和抑制腫瘤，但其慢性炎癥效應會加劇組織退化，具體機制尚不明確。研究旨在揭示這些細胞在體內的自然形成和影響。

為了解決這個問題，作者在衰老的果蠅大腦中識別出自然發(fā)生的衰老膠質細胞，使用AP1活性篩選衰老，并通過靶向AP1活性研究其對大腦功能和壽命的影響。

研究思路

這項研究的背景是關于細胞衰老在哺乳動物組織中的普遍存在及其對衰老和年齡相關疾病的影響。細胞衰老是一種細胞狀態(tài)，與多種哺乳動物物種的衰老和疾病有關。雖然急性情況下，衰老細胞有助于傷口愈合和防止腫瘤形成，但它們也會引發(fā)慢性炎癥，進而加劇組織的退化。盡管衰老細胞已成為抗衰老治療的目標，但這些細胞在體內形成的原因、它們對組織衰老的具體影響以及消除它們的效果仍不清楚。

在果蠅大腦中，研究人員發(fā)現隨著年齡的增長，一些膠質細胞表現出與哺乳動物相似的衰老特征。這些衰老膠質細胞是通過AP1活性的增加來識別的，這些細胞出現于神經元線粒體功能障礙后，并在非衰老的膠質細胞中促進脂質積累。這一發(fā)現提示衰老的膠質細胞可能通過影響其他細胞的脂質代謝來影響整體大腦功能。

此外，通過靶向AP1活性，研究人員發(fā)現可以減緩衰老標志物的出現，延長果蠅的壽命和健康壽命，并減少脂質積累。然而，這些干預措施也帶來了大腦中氧化損傷增加的代價，并未顯著改善神經元的線粒體功能。研究結果揭示了自然發(fā)生的衰老膠質細胞在體內的軌跡，并表明這些細胞在線粒體功能障礙和脂質積累的過程中起到關鍵作用。

研究方法

圖1 AP1+膠質細胞隨著年齡的增長而出現，并具有衰老表型

研究人員首先在衰老的果蠅大腦中識別出自然發(fā)生的衰老膠質細胞，利用AP1活性作為衰老的篩選標記。他們使用帶有dsRed報告基因的轉基因果蠅，通過熒光標記識別AP1活性高的膠質細胞，并追蹤這些細胞在不同年齡段的出現和分布情況。

接下來，研究團隊利用熒光激活細胞分選技術（FACS）從果蠅大腦中分離出AP1+膠質細胞、AP1-膠質細胞和神經元，進行RNA測序分析，確定這些細胞的基因表達特征和衰老標志物。他們發(fā)現，AP1+膠質細胞在神經元線粒體功能障礙的情況下出現，并在非衰老膠質細胞中促進脂質積累。

為了驗證AP1活性的作用，研究人員通過靶向AP1活性的方法進行干預。他們利用果蠅特定的GAL4-UAS系統(tǒng)，通過表達抑制AP1活性的突變體（如dFosDN）或AP1失活酶（如puc），在不同時間段內干預AP1活性。他們觀察到，通過減弱AP1活性，可以減緩衰老標志物的出現，延長果蠅的壽命和健康壽命，并減少脂質積累，但也導致大腦中氧化損傷增加。

此外，研究團隊還在體外實驗中，通過輻射處理誘導人類成纖維細胞衰老，并使用JUN靶向的siRNA降低AP1活性，觀察AP1活性對脂質積累的影響。結果顯示，抑制AP1活性可以減少衰老細胞介導的脂質積累，進一步驗證了AP1在脂質代謝中的作用。

綜上所述，這項研究通過多種實驗手段系統(tǒng)性地揭示了衰老膠質細胞在果蠅大腦中的作用機制，并通過靶向AP1活性探索了潛在的抗衰老干預策略。

圖2 抑制膠質AP1活性可以延長動物的壽命和健康壽命

研究結果與結論

這項研究揭示了衰老膠質細胞在果蠅大腦中的形成機制及其對組織功能的影響。研究人員首先通過AP1活性篩選出衰老膠質細胞，發(fā)現這些細胞在神經元線粒體功能障礙后出現。利用帶有dsRed報告基因的轉基因果蠅，研究人員能夠通過熒光標記識別出AP1活性高的膠質細胞，并追蹤它們在不同年齡段的出現和分布情況。結果顯示，隨著果蠅年齡增長，AP1+膠質細胞在大腦的特定區(qū)域累積，尤其是在天線葉和視葉區(qū)域。

為了進一步理解這些衰老膠質細胞的特征，研究團隊利用熒光激活細胞分選技術（FACS）分離出AP1+膠質細胞、AP1-膠質細胞和神經元，并進行了RNA測序分析。結果表明，AP1+膠質細胞具有顯著的衰老特征，包括高水平的衰老相關基因表達、細胞周期停滯、代謝活動增加以及DNA損傷增加。此外，AP1+膠質細胞還表現出促進非衰老膠質細胞脂質積累的能力，類似的現象在體外培養(yǎng)的人類衰老成纖維細胞中也得到了驗證。

為了驗證AP1活性的作用，研究人員通過靶向AP1活性的方法進行干預。他們使用果蠅特定的GAL4-UAS系統(tǒng)，通過表達抑制AP1活性的突變體（如dFosDN）或AP1失活酶（如puc），在不同時間段內干預AP1活性。實驗結果顯示，減弱AP1活性可以顯著減少衰老標志物的表達，延長果蠅的壽命和健康壽命，并減少大腦中的脂質積累。然而，這種干預也帶來了大腦中氧化損傷增加的副作用，且未能顯著改善神經元的線粒體功能。

研究還在體外進行了驗證。通過輻射處理誘導人類成纖維細胞衰老，研究人員發(fā)現，降低AP1活性可以減少衰老細胞介導的脂質積累。這表明AP1在脂質代謝中起到關鍵作用，并且其活性調控可能成為抗衰老治療的新靶點。

綜上所述，這項研究通過系統(tǒng)性實驗揭示了衰老膠質細胞在果蠅大腦中的形成機制及其對組織功能的影響，尤其是與線粒體功能障礙和脂質積累之間的關系。研究結果表明，靶向AP1活性可以作為一種潛在的抗衰老干預策略，盡管這種干預也有其副作用。因此，未來的研究需要進一步探索如何在不增加氧化損傷的情況下，優(yōu)化這種干預策略，以實現更好的抗衰老效果。

原文連接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07516-8

原文于2024年6月21日發(fā)表在“VeryGenome質譜多組學”

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